3.3 能量代谢与自闭症
大脑是人体消耗能量最多的器官， 特别是大脑发育过程需要大量能量， ASD儿童更倾向于脂肪、淀粉类高热量的食物[10,11,74], 推测可能正是ASD儿童体内的能量代谢出现了问题。 如前所述， ASD儿童的NAD+和NADPH等参与线粒体能量代谢的物质明显减少， 缺乏能量供给的大脑可能促使ASD儿童选择高 能 量 的 食 物 . 此 外 , ASD患 者 血 清 中 肉 毒 碱（carnitine） 和丙酮酸 （pyruvic acid） 的含量明显降低 ,而丙氨酸和氨的量明显升高[75]. 肉毒碱能将长链脂肪酸送入线粒体参与能量代谢， 而丙酮酸是能量代谢过程中的中间产物， 在无氧环境下可通过无氧呼吸过程产生很少的能量并生成乳酸。 通过磁共振波谱（magnetic resonance spectrum, MRS）分析对ASD儿童进行检测发现， 他们血液中乳酸明显增加， 而脑中的N-乙酰-天冬氨酸（N-acetyl-asparate, NAA）含量明显降低[76]. 上述结果表明， ASD儿童体内的能量代谢异常， 能量供给不足， 还有可能缺氧， 导致脑中神经代谢出现紊乱并损伤神经系统。
3.4 脂肪酸代谢与自闭症
孩子出生前和出生后的大脑发育过程需要大量的不饱和脂肪酸， 脂肪酸代谢异常或不足将影响大脑发育， 增加患ASD的风险[77], 而ASD患者体内确实缺乏Omega-3不饱和脂肪酸[33]. 此外 , 向大鼠（Rattus norvegicus）体内注射丙酸， 能引起社会行为障碍等自闭症样（autism like）异常行为， 用乙酸钠等其他类型的短链脂肪酸也可引起类似的异常行为[78].丙酸（propionic acid, PPA）是一种由肠道微生物代谢产生的短链脂肪酸， 常被用作食物防腐剂。
4 食物不耐受/过敏与自闭症
食物中的某些成分可能引起食物不耐受或过敏。减少或杜绝某些食物能减轻ASD患者的某些症状，因此， ASD儿童对某些食物成分不耐受或过敏可能影响了大脑发育导致ASD[44. 有研究发现， 对伴有胃肠功能紊乱的ASD患者禁食敏感食物4和14周后能有效改善ASD症状， 但长期效果不明显[79]. 此外， ASD儿童体内存在免疫功能异常或过敏反应， 他们的免疫球蛋白抗体IgG, IgE和IgA水平普遍偏高[80,81].
约有60%的ASD患者伴有一定程度的免疫异常症状[82,83], 约有46%的ASD患儿的家庭成员中有2名以上曾经患有自体免疫性疾病， 患病人数越多则儿童患ASD的风险也越高[84]. 有意思的是， 精神分裂症、抑郁症和强迫症等也都与自体免疫相关[85,86], 因而推论， ASD也可能是一种自体免疫性疾病。
ASD还与免疫因子和神经肽， 如精氨酸加压素（arginine vasopressin）等相关[82]. ASD儿童血浆中细胞转 化 生 长 因 子 b1（transforming growth factor b1,TGFb1）和白介素23（interleukin 23, IL-23）比对照组明显减少， 并且TGF-b1, IL-23和IL-17（interleukin 17）的含量与ASD的严重程度负相关[87]. ASD儿童血液中热休克蛋白（heat shock protein 70, HSP70）、细胞转化生长因子b2（transforming growth factor b2, TGF-b2）、半胱天冬酶7（caspase 7）以及肿瘤坏死因子g（INF-g）比对照组明显升高[88]. 此外， ASD儿童体内免疫球蛋白IgG4显着高于对照组， 推测可能ASD儿童体内存在慢性应激[89].
“卫生假说”（hygiene hypothesis）认为， 太干净的环境对人体健康不一定有好处， 容易使儿童远离微生物和寄生虫， 处于免疫系统发育过程中的儿童缺少了微生物和寄生虫的刺激， 导致免疫系统异常， 引起过敏和哮喘等免疫系统疾病[90~92]. ASD与过敏和哮喘具有相近的发病趋势、性别偏好和城乡差异， 并且都跟免疫密切相关[93]. 可能的机制是， ASD儿童生活的环境太过干净， 减少了他们被微生物“接种”的机会， 导致免疫系统发育异常， 异常的免疫系统能影响大脑发育， 从而影响ASD儿童的行为、语言和社会交往。 然而， 现在这方面的研究才刚起步， 未来有可能通过让ASD儿童多接触点“脏东西”, 或者通过免疫刺激来促进免疫系统的发育， 有望为ASD的治疗提供新的方向。
5 食品添加剂和生物异源物质与自闭症
食品添加剂可能增加ASD的风险。 人工色素、防腐剂等常用的食品添加剂对儿童的大脑发育有不利影响， 食品中的色素或苯甲酸钠等能导致儿童多动症[94]. 调查显示， 2005~2010年， 美国6~21岁的人群中， 患有ASD的比例升高了91%, 而其罪魁祸首可能是一种人工甜味剂--果葡糖浆（high fructose cornsyrup, HFCS）， 过多的果葡糖浆摄入会导致锌、钙、铜和磷等微量元素的摄入失衡[95]. 最近的研究显示，食品乳化剂（dietary emulsifiers）能通过影响肠道微生物引起结肠炎和代谢综合征[96].
杀虫剂、农药、添加剂和防腐剂等食物中常见的生物异源物质（xenobiotics）会对人体产生伤害。 随着环境污染、食物和饮水中可能残留砷、铅、汞、镉、锑和锰等重金属， 这些重金属会对人的神经系统产生毒害， 重金属和生物异源物质能引起人体代谢异常[7,97~99]. 铅和汞这2种环境中常见的重金属在ASD儿童体内的含量显着高于对照组[100], ASD儿童血液和尿液中重金属含量更高[101]. 此外， 麻疹、腮腺炎和风 疹 （measles-mumps-rubella, MMR） 三 联 疫 苗 注射[102]
及疫苗中含有的防腐剂硫柳汞（thimerosal）可能导致ASD. 正常情况下， 人体能将汞转变为无毒的乙基汞（ethylmercury）排出体外， 而一些肠道微生物能将汞转变为有神经毒性的甲基汞， 可引起脑萎缩， 破坏神经系统[103]. 用抗生素清除大鼠肠道中的微生物后， 组织中汞的含量会增加， 并且甲基汞的比例也明显增加[104], 表明肠道微生物能将本身无毒的物质转化为有毒的物质。 也有研究发现接种疫苗并不能增加患ASD的风险[105]. 虽然仍未有定论， 世界卫生组织也已不再鼓励在疫苗中使用硫柳汞作为防腐剂[106], 然而， 以往的研究并没有将肠道微生物的代谢考虑进去， 为谨慎起见， 有必要继续对硫柳汞的安全性进行评估。
6 肠道微生物与自闭症
6.1 肠道微生物与肠脑
肠道里的神经细胞数量比脊髓里的还多， 与大脑的神经细胞数量相当， 并且细胞类型、神经递质及感受器都与大脑极其相似[107], 肠道也被称为人的“第二大脑”或“肠脑”[108]. 肠脑与大脑之间通过脑肠轴（brain-gut-axis）双向互通[109], 影响中枢神经系统，对人的情感、认知和行为产生影响[110,111]. ASD也可能受脑肠轴的影响[112,113].
近年来的研究发现， 人体中存在2000 g左右的微生物， 总数量是人体自身细胞数量的10~100倍， 编码的基因数量是人体自身的300多倍， 被称为人体的“第二基因组”或“被遗忘的器官”[114~116]. 肠道微生物能帮助人体消化和吸收营养物质， 合成某些维生素和生物活性物质， 维护人体免疫系统， 抵御病源微生物的侵入， 血液中大约70%的物质来自肠道[117], 其中36%的小分子物质是由肠道微生物产生的[118]. 肠道微生物的平衡一旦被打破将可能导致多种疾病[119~121]. 肠道微生物不仅影响人体的生理健康， 也会影响人的心理和行为[122,123], 其影响机制可能通过血液系统、内分泌系统和神经系统， 并且它们之间相互影响构成了微生物-肠道-大脑轴（microbiome-gut-brain axis, 菌肠脑轴）[124~126].
随着检测技术的发展， 现在可以方便地通过高通量测序技术检测肠道微生物。 研究发现， 粪便中有超过90%的DNA序列来自肠道微生物， 这些微生物主要来源于2个门： 拟杆菌门（Bacteriodetes）和厚壁菌门（Firmicutes）， 可以通过拟杆菌属（Bacteroides）、普氏菌属（Prevotella）和瘤胃球菌属（Ruminococcus） 3个属的微生物相应比例来确定个体的肠型（entero-types）[127]. 而肠型是相对稳定的， 几乎不受饮食等因素的影响， 可用于区分不同个体的肠道微生物组成特点[128]. 研 究发现 , ASD 患者常缺乏普氏菌属（Prevotella）的肠型[129].
6.2 肠道微生物影响大脑发育
人一生中肠道微生物是变化的， 从婴儿出生后微生物开始定殖， 1岁左右才趋于稳定， 到3岁左右才接近成人[130]. 而ASD的发生也是在1岁以前开始出现症状， 多在3岁以内发病， 这与婴儿肠道菌群发育过程的时间节点相似[131]. 虽然， 一般认为婴儿的肠道在出生后才开始有菌定植[130], 但最近的研究发现母体子宫中的胎盘内也可检测到微生物[132], 可能婴儿在子宫里已经开始了与微生物相互影响。 不同的出生方式影响体内定植的微生物和婴儿的健康状况[133], 剖腹产和顺产的婴儿， 肠道菌群存在显着差异[134~136], 而剖腹产是诱发ASD的影响因素之一[137].
这可能是由于不同的出生方式使婴儿接触微生物的时机和部位不一样， 导致定植在肠道中的微生物也不一样。 此外， 不同的喂养方式也会导致肠道微生物不同， 母乳喂养的婴儿与吃配方奶的婴儿肠道微生物的组成显着不同[138]. 细菌会通过母亲的哺乳方式和乳汁传递给孩子， 早期从母亲乳汁中获取的有益微生物不足， 细菌的传递受到影响可能导致后期的肠道问题， 而肠道微生物的异常可能引起ASD症状。
所以， 个体的发育不仅由自身的基因决定， 还受体内定植的肠道微生物的影响， 婴儿肠道早期定殖的微生物出现异常可能会干扰大脑发育， 继而引发ASD.
