摘 要
高脂血症导致的心血管疾病在近年来发病率越来越高。其造成血脉壁的淤 积，极易产生急性冠心病和动脉粥样硬化性心血管疾病。为了减少心血管疾病的 发生，降脂治疗和预防势在必行。近年来，来源天然的降脂产品备受消费者的关 注。
本研究制备的醋曲片由醋粉、红曲和芦荟组成，用于降血脂，其疗效确切且 具有较好的安全性。 制剂中醋粉和红曲以粉末入药，芦荟经醇提浓缩干燥之后入药。首先对芦荟 的提取工艺进行研究，采用乙醇加热回流提取法，选取乙醇浓度、提取时间、液 料比为考察因素，以黄酮类化合物的吸光度值（R1）和浸膏得率（R2）为评价指 标，采用响应曲面法对芦荟中总黄酮提取工艺进行优化，确定最佳提取工艺为： 65%乙醇作提取溶剂，液料比为 20:1,回流提取 4 h,对提取液中的乙醇进行回 收，浓缩物于 60 ℃烘箱中干燥。
醋曲片片芯的制备采用湿法制粒压片，通过单因素考察发现崩解剂用量、润 湿剂浓度和干燥温度对片芯质量影响较大，因此以上述三种变量为考察因素，以 片芯的崩解时间、硬度、外观和压片前颗粒的休止角等指标的综合评分作为成型 工艺的评价指标，采用正交试验设计对崩解剂用量、润湿剂浓度和干燥温度进行 优化，确定了最优片芯（1000 片）处方为：醋粉（470 g），红曲（200 g），芦 荟（280 g），预胶化淀粉（75 g），聚乙烯吡咯烷酮（25 g），85%乙醇溶液（适 量），滑石粉（10 g）。
醋曲片中含挥发性和易吸湿性成分，因此片剂外包薄膜衣。选取包衣温度、 包衣液供给速率和包衣增重三个变量为考察因素，以所得包衣片的合格率和崩解 时间作为评价指标，采用 Box-Behnken 试验设计方案，对选取的三个包衣工艺参 数进行筛选。确定了最佳包衣工艺为：取适量薄膜包衣预混剂于纯化水中溶解， 制得固含量为 12%的包衣液，包衣温度为 45 ℃，包衣液供给速率为 4 mL/min, 包衣增重为 3%. 本研究建立了醋曲片的质量标准：采用显微鉴别法和薄层色谱法对醋曲片中 的红曲进行定性鉴别，采用薄层色谱法对醋曲片中的芦荟进行定性鉴别，以上药 材均检出且特征明显。采用高效液相色谱法测定醋曲片中总洛伐他汀的含量，经 方法学验证，各项指标均符合相关规定，本研究建立的定性、定量方法准确可靠。
本论文确立了醋曲片的最佳制备工艺，经中试试验验证，工艺稳定可行。醋 曲片中的洛伐他汀含量高，用于降血脂疗效显著，因此以总洛伐他汀作为质量控 制的指标成分。经影响因素试验、加速试验及长期试验考察，结果表明，醋曲片 稳定性良好。
关键词：醋曲片，制备工艺，质量标准，洛伐他汀，稳定性
Abstract
The incidence rate of cardiovascular disease caused by hyperlipemia has been increasing in recent years. It causes blood vessel wall siltation, which is very easy to produce acute coronary heart disease and atherosclerotic cardiovascular disease. In order to reduce the incidence of cardiovascular disease, lipid-lowering treatment and prevention is imperative. In recent years, natural lipid-lowering products have attracted much attention of consumers.
The vinegar koji tablet prepared in this study is composed of vinegar powder, Monascus and aloe. It is effective and safe for reducing blood lipid. In the preparation, vinegar powder and Monascus powder were used as medicine, aloe was used as medicine after alcohol extraction, concentration and drying. Firstly, the extraction process of Aloe Vera was studied. The ethanol concentration, extraction time and liquid-solid ratio were selected as the factors, and the absorbance value （R1） and extraction yield （R2） of flavonoids were used as evaluation indexes. The extraction process of total flavonoids in aloe was optimized by response surface methodology 65% ethanol was used as extraction solvent, the ratio of liquid to material was 20:1, reflux extraction for 4 h, the ethanol in the extract was recovered, and the concentrate was dried in an oven at 60 ℃。
The preparation of vinegar starter tablet core adopts wet granulation and tablet pressing. Through single factor investigation, it is found that the amount of disintegrating agent, wetting agent concentration and drying temperature have great influence on the quality of the core. Therefore, the above three variables are taken as the investigation factors, and the comprehensive score of disintegration time, hardness, appearance and the angle of repose of granules before compression is taken as molding The optimal formulation of 1000 tablets was determined as follows: vinegar powder （470 g）， Monascus （200 g）， aloe （280 g）， pre gelatinized starch （75 g）， polyethylenepyrrolidone （25 g）， 85% ethanol solution （appropriate）， talcum powder （10 g）。
Vinegar starter tablets contain volatile and hygroscopic components, so the tablets are coated with film. Three variables including coating temperature, coating solution supply rate and coating weight gain were selected as the evaluation factors. The qualified rate and disintegration time of the coated tablets were used as evaluation indexes. The three coating process parameters were selected by box Behnken design. The optimal coating process was determined as follows: a suitable amount of film coating premix was dissolved in purified water, and the coating solution with solid content of 12% was prepared. The coating temperature was 45 ℃， and the coating solution supply rate was 4 ml / min, The coating weight gain was 3%. In this study, the quality standard of vinegar koji tablets was established: the red koji in vinegar starter tablets was qualitatively identified by microscopic identification and thin layer chromatography, and the aloe in vinegar starter tablets was identified by TLC. High performance liquid chromatography was used to determine the content of total lovastatin in vinegar starter tablets. Through the verification of the methods, all the indexes were in line with the relevant provisions. The qualitative and quantitative methods established in this study were accurate and reliable.
In this paper, the best preparation technology of vinegar koji tablets was established, which was proved to be stable and feasible by pilot test. The content of lovastatin in vinegar Qu tablets is high, so the total lovastatin is used as the index of quality control. The results showed that the stability of vinegar starter tablets was good.
Key words: vinegar starter tablets, preparation technology, quality standard, lovastatin, stability
目 录
第 1 章 绪论………………………………………………1
1.1 研究背景………………………………………………1
1.1.1 降血脂机制的研究……………………………………………… 1
1.1.2 降血脂药物的分类……………………………………………… 2
1.2 醋曲片的主要成分……………………………………………… 4
1.2.1 醋粉………………………………………………4
1.2.2 红曲………………………………………………5
1.2.3 芦荟………………………………………………7
第 2 章 醋曲片的制备工艺研究……………………………………………… 9
2.1 主要试验仪器与试剂……………………………………………… 9
2.1.1 仪器………………………………………………9
2.1.2 药品与试剂……………………………………………… 9
2.2 醋曲片中芦荟的提取工艺研究………………………………………………10
2.2.1 样品的制备……………………………………………… 10
2.2.2 总黄酮提取率的测定……………………………………………… 10
2.2.3 浸膏量的测定……………………………………………… 10
2.2.4 标准曲线的绘制……………………………………………… 11
2.2.5 工艺参数水平的确定……………………………………………… 11
2.2.6 响应曲面法实验设计与结果……………………………………………… 13
2.2.7 验证试验………………………………………………18
2.2.8 讨论与小结……………………………………………… 18
2.3 醋曲片的成型工艺研究……………………………………………… 19
2.3.1 原料混合时间的考察……………………………………………… 19
2.3.2 物料吸湿性的考察……………………………………………… 21
2.3.3 临界相对湿度的考察……………………………………………… 21
2.3.4 片芯辅料的筛选……………………………………………… 22
2.3.5 多指标综合评分法筛选片芯成型工艺………………………………………………24
2.3.6 处方确定………………………………………………26
2.4 醋曲片的包衣工艺研究……………………………………………… 27
2.4.1 建立回归模型与显著性检验……………………………………………… 27
2.4.2 JMP 预测刻画器优选………………………………………………29
2.5 中试试验………………………………………………29
第 3 章 醋曲片的质量标准研究………………………………………………31
3.1 主要试验仪器与材料……………………………………………… 31
3.1.1 试验仪器………………………………………………31
3.1.2 试验材料 ……………………………………………… 31
3.2 常规检查………………………………………………31
3.2.1 外观性状………………………………………………31
3.2.2 片重差异………………………………………………31
3.2.3 崩解时限………………………………………………32
3.2.4 微生物限度……………………………………………… 32
3.3 定性鉴别………………………………………………
3.3.1 红曲的鉴别……………………………………………… 32
3.3.2 芦荟的鉴别……………………………………………… 34
3.4 含量测定………………………………………………34
3.4.1 溶液的制备……………………………………………… 34
3.4.2 测定方法………………………………………………35
3.4.3 方法学考察……………………………………………… 35
第 4 章 醋曲片的初步稳定性研究………………………………………………44
IX 4.1 主要仪器与材料……………………………………………… 44
4.2 检查方法和结果……………………………………………… 44
4.2.1 影响因素试验……………………………………………… 44
4.2.2 加速试验………………………………………………45
4.2.3 长期试验………………………………………………46
4.3 小结………………………………………………46
第 5 章 结论……………………………………………… 47
参考文献………………………………………………48
作者简介………………………………………………56
致 谢………………………………………………57
第 1 章 绪论
1.1 研究背景
血脂是血液中含有的全部脂类的统称，其中占据大部分的是 CH、TG、PL 和 FFA[1].日常生活中我们常谈论的血脂主要指的是 CH 和 TG.血浆中的脂类 不溶于水，通常与血浆中的蛋白质直接结合形成血浆脂蛋白在人体血液中进行循 环[2].血脂的来源主要有以下两条路径：一是肝脏合成 TG 后以 VLDL 的形式输 送至血浆，二是小肠摄取脂肪形成 CM 运载至血浆，两条输送路径相互制约，共 同参与体内维持血脂稳定的生理调节。血浆中的脂类随血液运送至全身，供给机 体能量消耗或组成细胞结构，多余 CH 由 HDL 输送到肝脏以胆汁酸的形式排出。 高脂血症主要特征是 TC、LDL-C 和 TG 水平升高，HDL-C 的水平降低[3]. 长期高血脂易造成动脉粥样硬化、冠心病、外周动脉疾病等代谢性疾病，是危害 中老年人身体健康的"隐形杀手".
据临床数据分析，血浆中的 TC 水平每降低 1%,老年人患心血管疾病的风险就有可能降低 2~3%,因此，控制和降低中老年 人的血脂水平可以有效减少其患心脑血管疾病的风险[4].近年来，来源天然的降 脂产品因功效显著而备受各界关注[5].欧洲心脏病和动脉粥样硬化学会已将天然 降脂产品列为血脂异常的临床预防和治疗前干预项[6].各种天然降血脂药物，包 括中药材，中药饮片和中药提取物，已被广泛用于临床预防和治疗血脂异常[7]. 因此，在社会老龄化的进程下，预防、减缓或治疗动脉粥样硬化和其他血脂异常 疾病，开发出疗效显著、安全无副作用的天然降血脂药物已迫在眉睫。
1.1.1 降血脂机制的研究
1.1.1.1 减少血脂来源
减少体内血脂来源的方法有两种：一是减少内源性 CH 的合成，二是减少机 体对 CH 和脂质的消化吸收[8].一般人体细胞每天至少能合成 1 g 左右的 CH,占 人体所需 CH 的 50%,主要的合成场所在肝脏[9].体内营养物质分解代谢成乙酰 辅酶 A（乙酰 CoA），通过血液循环输送至肝脏，经乙酰 CoA → HMG-CoA → 甲 羧戊酸 → 鲨稀 → CH 路径合成 CH,在合成过程中 HMG-CoA 还原酶是关键控 速酶[10].下调 CH 合成的相关靶标蛋白的表达，具有显著的降脂和抗氧化作用 [11-14].游离 CH 在小肠中与磷脂和胆酸结合形成微粒，经吸收后与长链脂肪酸结 合形成 CH 酯[15].一小部分 CH 酯参与形成 LDL,多数 CH 酯结合形成 CM,经淋巴系统进入血液循环。PL 是负责胃肠道中 CH 酯水解的关键酶[16].
因此，通 过 PL 调节机体对脂质的吸收，或促进肠胃蠕动抑制机体对外源性 CH 的吸收， 都是有效的降血脂手段[17].
1.1.1.2 加快 CH 的代谢和排泄
CH 在体内不能直接进行氧化分解，需通过一系列的转化，以小分子有机化 合物的形式重新吸收利用或排出。CH 和磷酸酰胆碱（又称卵磷脂）结合反应生 成胆固醇酯和溶血磷酸酰胆碱，其中 LCAT 是关键的控速酶[18],LCAT 的表达水 平决定了血液中 HDL-C 的产生水平并直接影响 TC 的消除和代谢过程。当 LCAT 表达明显下降时，血液中脂质的代谢紊乱，导致 TC 积累并加速血脂的形成和发 展[19],上调 LCAT 表达水平增加 HDL-C 代谢和 TC 的反向转运可以调节胆固醇 的代谢[20, 21].CH 在肝组织中转化为胆汁酸，是 CH 的一个重要去路，也是调节 和维持体内 CH 平衡的关键[22].大约 90%的胆汁酸盐在小肠中被重新转化吸收循 环回到肝脏[23].通过增加肝脏内胆汁酸的合成[24]以及减少肠道对胆汁酸盐的重 吸收，不仅能促进粪便中 CH 的排出[25],还能促进更多 CH 转化为胆汁酸盐，从 而达到降血脂的功效[26].
1.1.1.3 增强抗氧化能力
NO 供体可升高 HDL 水平并降低有害脂蛋白水平，从而减小患高胆固醇血 症和动脉粥样硬化的风险[27].增加 GPx,SOD 和 CAT 的活性，上调细胞中 SOD 和 GPx 的水平可减小氧化应激造成的血管损伤，从而减少脂质过氧化[28-30].
1.1.1. 4 调节肠道菌群
胆碱和磷酸酰胆碱在肠道中经菌群代谢产生 TMA,TMA 可进一步被代谢成 TMAO,而 TMAO 正是导致动脉粥样硬化的元凶之一[31,32].通过饮食调节肠道 菌群，可改善血浆脂质水平[33],减少血清中 TMAO 水平和其诱导产生的动脉粥 样硬化[34-36].
1.1.2 降血脂药物的分类
目前有许多类型的药物用于治疗高脂血症，总体来说，包括化药和中药两大 类。
1.1.2.1 化药类
（1）他汀类药物（HMG-CoA 还原酶抑制剂）：按药物来源分为天然他汀类和 合成他汀类。前者主要包括洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀[37];后者 主要包括阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀和匹伐他汀[38].按时间 划分，第一代他汀类包括洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀，第二代他汀类包括氟 伐他汀，第三代他汀类包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。他汀类药物对 降低总 CH 水平与 LDL 水平的疗效明显，其研究时间长，应用广泛，是目前治 疗高脂血症的一线临床药物。
（2）贝特类药物（脂蛋白脂肪酶激活剂）：有时又称为苯氧芳酸类，包括氯贝 特、利贝特、环丙贝特、双贝特、苯扎贝特、非诺贝特和吉非贝齐。贝特类药物 主要用于降低 TG 水平，其口服吸收快，在临床上有广泛的应用。
（3）依泽替米贝（肠 CH 抑制剂）：依泽替米贝又称依替米贝、伊折麦布。依 泽替米贝能减少机体对 CH 的吸收，其安全性高，常与他汀类合用，具有广泛市 场前景。
（4）烟酸（脂解抑制剂）：包括烟酸、烟酸肌醇酯和阿西莫斯。烟酸降低 TG 和 LDL-C 水平的同时升高 HDL-C 水平，其出现时间早，但副作用大，适用于同 时患有糖尿病和冠心病的患者。
（5）树脂（胆汁酸螯合剂/碱性阴离子交换树脂）：包括考来烯胺、考来替泊。 树脂类降脂药在肠道内结合胆酸，从而减少机体对 CH 的吸收并能加速降解代谢 过程，其临床不良反应较大。
（6）PCSK9 抑制剂：包括依伏库单抗、阿利库单抗，此类抑制剂降低 LDL-C 效果显著，价格昂贵，处于上市初期，最近依伏库单抗和阿利库单抗被批准与他 汀类药物联合使用。
（7）CEPT 抑制剂：CEPT 抑制剂还未出现上市药物。在 2004 年，辉瑞的 Torcetrapib 第一个进入 III 期试验，结果由于副作用较大被终止。其后，dalcetrapib 进入 III 期试验结果表明其疗效不佳。anacetrapib 在首次临床试验中显示出较好 的调节脂质功效，目前正处于研究阶段。
1.1.2.2 中药类
（1）单味中药：现代药理学研究表明，多种中药具有降血脂功效，包括：泽泻、 荷叶、蒲黄、银杏叶、黄芩、绞股蓝、红曲、何首乌、黄连、柴胡、川芎、人参、灵芝、大黄、丹参、当归、决明子、党参、怀牛膝、山楂、葛根、刺五加叶、虎 杖、虫草、月见草、薤白、红花、罗布麻、姜黄、茵陈、马齿苋、三七、五加皮、 半夏、枳壳、芦荟、蜂蜜等[39-41].主要活性成分及作用机制见表 1.1.
（2）复方制剂：包括汤剂、胶囊、片剂等多种剂型，复方制剂成分复杂，从多 方面发挥降脂功效。
1.2 醋曲片的主要成分
醋曲片由醋粉、功能性红曲、芦荟提取物加入辅料混合后压片制得，用于降 血脂。醋粉可从降低 TG、TC 和 LDL 水平，升高 HDL 水平和抗脂质过氧化方面 发挥功效；红曲中的莫纳可林 K（即洛伐他汀）通过抑制 HMG-CoA 还原酶的活 性达到降血脂功效。芦荟提取物中的黄酮类化合物具有降脂功效，少量多糖对醋 酸造成的胃溃疡还具有保护作用。
1.2.1 醋粉
醋粉是液体食醋经浓缩、加工，采用喷雾干燥或真空冷冻干燥技术制得的粉 末产品，主要含有还原性糖、有机酸、蛋白质、黄酮、酵素、矿物质等，是一种不可多得的天然保健食品。早在 1969 年美国就出现了醋粉的喷雾干燥专利[57], 近几年我们对醋粉的研究也逐渐增多。 朱崇阳等[58]在镇江香醋中加入麦芽糊精作为辅助干燥剂，使喷雾干燥所得的 净醋粉得率提高至 36.58%,有机酸含量为 18.44%.
张国华等[59]将山西老陈醋真 空浓缩后加入β-环糊精进行喷雾干燥，醋粉得率为 31.67%,必需氨基酸含量为 3.84 g /100 g,川芎嗪含量为 16.5 mg / 100 g.田晶晶等[60]优化了醋粉的制备工艺 并进行了成分分析，其醋粉含糖量为 30~45%,有机酸含量为 18%,含有全部的 人体必需氨基酸，B 族维生素含量丰富，还有黄酮、多酚、川穹嗪、γ-氨基丁 酸、烟酸、多肽等功能性成分。陈继承[61]通过脂代谢紊乱模型法对醋粉的降血脂 功能进行了动物动验，结果表明，醋粉能抑制大鼠血清中 TG 水平的升高，最大 降幅达 24.4%（P<0.01）；降低 TC 水平，降幅为 22.2%（P<0.01）；提高 22.0% （P<0.05）的 HDL-C 水平，使 HDL-C/TC 值提高 48.3%（P<0.01），具有良好 的调节血脂代谢功能；并通过系列试验证实了醋粉具脂肪酶抑制活性和抗氧化作 用。朱淑云等[62]的体外抗氧化试验也证实了醋粉能清除羟自由基和二苯基苦味酰 基苯肼自由基，具有保护肝线粒体的氧化损伤作用，是天然的抗氧化剂。
1.2.2 红曲
红曲又名丹曲，在我国有着悠久的使用历史，最早可追溯至五代时期-《清 异录》中有"有赐绯羊，其法以红曲煮肉"的记载[63].红曲在传统使用中常用于 烹食、酿酒。1979 年，日本学者首次从红曲中分离出莫纳可林 K-第一个他汀 类降血脂药物[64].美国也紧随其后，红曲迅速活跃于降脂药市场。在 90 年代， 成都地奥制药公司在国内推出了红曲制剂-脂必妥片，与单纯用药洛伐他汀相 比，相同剂量情况下红曲制剂的降脂功效更全面，且毒副作用小[65].北大维信推 出以精制红曲为主成分的血脂康胶囊，用于降血脂的同时还能降低动脉粥样硬化 指数，用于治疗二者引起的冠心病和心血管疾病[66].彼时，红曲中莫纳可林 K 的产量并不高，不同于红曲霉的传统发酵技术，高产莫纳可林 K 的红曲霉需采 用全新的控制微生物次生代谢的发酵技术，截至 2002 年，国际上莫纳可林 K 的 发酵技术水平低于 4 mg/g[67].
为提高红曲中莫纳可林 K 的含量，学者们在培养基优化、菌株选育、控制 环境因素和控制代谢途径等方面进行了研究。朱效刚[68]对培养基配方和发酵工艺进行优化，使莫纳可林 K 含量达 11.20 mg/g,提高了近一倍。李慧等[69]对培养基 条件进行了优化，使莫纳可林 K 的产量比原始菌株提高了 10 倍。王克明[70]采用 聚乙烯醇和海藻酸钠作载体对红曲菌细胞进行固定，探索生物反应器中红曲菌细 胞的培养条件，莫纳可林 K 产量为 2.59 mg/mL~2.68 mg/mL,为游离细胞发酵 产量的 10 倍。
王兰等[71]通过紫外线、氯化锂、紫外线-氯化锂复合诱变、亚硝酸 和硫酸二乙酯等诱变剂反复诱变等方式，筛选出莫纳可林 K 产量达 402.1 mg/L 的菌株，比原始菌株产量提高了 53.1%.张波波等[72]以小米作培养基基质对发酵 环境和碳源氮源进行优化，使莫纳可林 K 的含量提高至 19.81 mg/g.张灿等[73] 研究了红曲菌中莫纳可林 K 的生物合成基因簇在谷氨酸培养基中的表达，结果 发现谷氨酸通过改变菌株的生长、代谢状态，增加了莫纳可林 K 合成底物-乙 酰 CoA 的产生，使产量提高了 3.5 倍。1995 年 Blanc 等[74]在红曲霉代谢产物中 分离出桔霉素，发现其有致癌和致畸等作用，红曲的应用受到了极大限制。目前， 已筛选出高产莫纳可林 K、低产桔霉素的红曲霉菌株[75],功能性红曲的应用前景 广阔。其成分测定结果[76]见表 1.2.
近期研究表明，红曲预防和改善心血管疾病的疗效显著[77].长期补充红曲制 剂能使心血管疾病的死亡率降低 30%,患者体内的 TC、LDL-C 和 TG 水平分别 降低 16%~31%、22%~32%和 0~36%[78].随着现代药理学的不断进步，人们对红 曲降血脂的认识越发深入。研究表明，红曲通过作用于胆固醇相关排泄过程发挥 功效，作用位点主要为 CH 的 LXR、CYP7A1 等基因[79].林希等[80]发现红曲降 血脂的机制可能与增加 PPARγ蛋白的表达、提高血清中脂联素水平及增加AdipoR1 和 AdipoR2 mRNA 的表达有关。
程慧敏等[81]研究发现红曲对 ApoE-/-小 鼠肠道的屏障功能产生影响可能是通过修复结肠绒毛，并上调结肠 ZO-1 和 claudin-1 紧密连接蛋白发挥作用。 除洛伐他汀外，红曲色素也具有调节脂质代谢的功效。陈运中等[82]对红曲米 进行提取、分离纯化出红曲色素组分Ⅰ，发现其能调节高脂小鼠的脂质代谢过程， 极显著降低小鼠肝组织的 TC 和 MDA 水平，极显著降低小鼠血清动脉硬化指数， 并通过后续试验发现其通过提高肝组织中 LPL mRNA 的表达产生作用[83].屈炯 等[84]对红曲色素组份进行分离并测定了抗氧化能力，结果表明，红色和橙色色素 组份均表现出较高的抗氧化活性，其中红色色素组份 II 对·OH 的清除率为 32%, 比同浓度的 Vc 高 20%;对 DPPH 的清除率达 64%,比同浓度的 Vc 高 41%;对 O2˙‐的清除率达 34%.董夏莲[85]对红曲霉进行诱导条件的优化，筛选出红曲 色素单体色价最高且对脂肪酶有明显抑制效果的最佳条件。刘燕玲等[86]研究发现 红曲黄素能使小鼠体重减少，产生明显的降脂效果；并通过激活 AMPK 途径调 节脂肪酸相关氧化酶来减轻肝脏损伤。
除此之外，Jin-Xiu Liang 等[87]从红曲中鉴定了 99 种化合物，包括 38 种莫纳 可林，5 种萘烷，6 种异黄酮，13 种色素，8 种氮杂苯类化合物等，同时发现麦 角固醇也能显著降低斑马鱼幼虫血浆中的 CH 水平。
1.2.3 芦荟
芦荟主要功效为泻下通便，具有调节胃肠道功能。近年来研究发现，芦荟具 有一定的降脂功效。芦荟中的多酚和类黄酮具有一定的抗氧化潜力[88].研究发现， 非胰岛素依赖型糖尿病患者连续三个月补充 200mg 的芦荟凝胶粉，其 TC 水平降 低了 10.1%,CH 降低了 12.2%,LDL-C 降低了 14.6%,VLDL-C 降低了 12.2%, 而 HDL-C 升高了 9.4%,提示其具有显著的降血脂功效（P<0.01）[89].同时期研 究发现，芦荟能降低高脂血症小鼠的 TC、TG 水平，升高 HDL-C/TC 值，加快 CH 的分解和胆汁酸的排泄，从而降低 CH 水平；同时通过增强抗氧化酶的活力 提高机体总抗氧化能力[90].黄晓旭等[91]通过模拟人体消化环境，发现芦荟黄酮 类成分具有较强的结合胆酸盐能力。 研究表明，芦荟黄酮能提高肝脏和脂肪组织中 TAOC、CAT、GSH-Px 的活 性，降低 MDA 的水平；同时增强肝脏和脂肪组织中 CAT mRNA 的表达，具有显著的抗氧化作用[92].芦荟蒽醌通过影响高脂血症小鼠 LPL、MTTP 基因的表达， 显著降低血清中的 TC,TG 和 LDL-C 水平，提高 HDL-C 水平；同时，芦荟蒽醌 提高 LPL mRNA 的表达发挥缓解高脂血症的作用[93].
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第 5 章 结论
本课题以天然的醋粉、红曲和芦荟为原料，成功制备了具有降血脂功能的醋 曲片。首先对芦荟中总黄酮的提取工艺进行了优化，提取方式选择乙醇回流提取， 通过响应曲面分析得到最佳提取工艺：65%乙醇加热回流 4 h,液料比为 20:1.
回收提取液中的乙醇，浓缩物于 60℃下干燥，得芦荟提取物浸膏。药粉于混合 机中混合 20 min 后制备软材，制粒，烘干，整粒；压片前的总混物具引湿性， 应注意生产时环境湿度控制在 78.85%以下。其次，对片芯成型工艺中三个主要 影响因素进行了考察，确定了颗粒干燥温度为 60 ℃，最优片芯（1000 片）处方 为：醋粉（470 g），红曲粉（200 g），芦荟（280 g），预胶化淀粉（75 g）， 聚乙烯吡咯烷酮（25 g），85%乙醇溶液（适量），滑石粉（10 g）。对片芯进 行了包衣工艺的考察，在包衣增重 3%,包衣温度 45 ℃，包衣液喷速 4 mL/min 条件下，醋曲片的包衣合格率和崩解时间均良好。
接着对醋曲片的质量控制标准进行了研究。对红曲进行显微特征的鉴别，可 以观察到红曲的各项生物学特征；建立了醋曲片中红曲、芦荟的 TLC 鉴别方法， 结果表明其操作简单，结果准确，重现性良好；建立了醋曲片中总洛伐他汀的 HPLC 含量测定方法，并进行方法学考察，结果表明此方法专属性强、简便高效， 可用于总洛伐他汀的含量控制。依据 2015 版《中国药典》有关片剂项下的质量 标准要求，对醋曲片的片重差异、脆碎度、崩解时间和总洛伐他汀含量等进行了 检查，结果表明各指标均符合药典要求。
最后经影响因素试验、加速试验和长期试验考察，表明醋曲片产品具有良好 的稳定性。醋曲片的制备和质量控制方法准确高效，可为醋曲片的大量生产提供 参考。
致 谢
岁月如梭，三年时光如白驹过隙，在这个阳光明媚的日子，我们即将离开母 校，万分不舍与感激。感谢学校的培育，给予了我们良好的学习环境，使我们能 够在此开阔眼界，陶冶情操。谨向我的指导老师郝秀华副教授表示最真诚的感谢！ 郝老师在学业上言传身教，她严谨细致，一丝不苟的工作态度令人尊敬。从论文 的选题到实验设计、数据处理都离不开老师的悉心指导，在您身上，感受到了长 辈般的关怀与爱护，您是我以后学习的榜样。
老师们课堂上的激情洋溢，课堂下的谆谆教诲，我们会铭记于心。感谢王永 生教授，您渊博的专业知识和诲人不倦的高尚师德，令人敬仰，祝老师身体安康， 阖家欢乐！
感谢同门的师兄妹们，感谢你们的鼓励与帮助，感谢这个大家庭给予 我的温暖，聚做一团火，散作满天星，愿友谊长存！ 感谢我的父母。焉得谖草，言树之背，养育之恩，无以回报。作为他们的孩 子，我将秉承他们朴实、坚韧的性格，去迎接前进路上的挑战。
最后感谢我的室友们，我们一起学习，爬山，运动，我们相互了解又相互激 励，你们或贤淑、或洒脱，从你们身上我都有潜移默化一部分自己不曾完善的性 格，三年之期已过，不知何时再能相见，海阔凭鱼跃，天高任鸟飞，祝你们前程 似锦！
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