1 前言
生物治疗通常指免疫保护治疗等九个方面的治疗方式,其从操作模式上可分为细胞治疗和非细胞治疗.细胞治疗是指利用某些具有特定功能的细胞特性,采用生物工程方法获取和通过体外扩增、特殊培养等处理后,使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体、促进组织器官再生和机体康复等治疗功效,从而达到治疗疾病目的的一种治疗方法(见图 1).而非细胞治疗主要是指抗体治疗、药物治疗、细胞因子治疗等利用细胞特性以外的治疗方法和手段,这方面的工程介绍较多,本文不再过多的叙述.
细胞治疗又称为自体免疫细胞治疗技术(CLS-carelife of science),简称 CLS 疗法.CLS 自体免疫细胞治疗技术是一种新兴的、具有显着疗效的生物治疗方式,以其良好的疗效,副作用小,更个体化和个性化等独特的优势,提供了一种有前景的选择.目前主要用于肿瘤、肝炎等疑难病症的治疗.
2 细胞治疗的组成与流程
自体免疫细胞制备及治疗流程如图 2:
细胞治疗中心主要由临床诊断治疗、自体免疫细胞制备、康复保健和实验室研究与检测四个主要部分和配套的行政服务、动力保障等辅助设施组成.
临床治疗主要是完成对患者的筛选、抽血检测和治疗以及康复观察和治疗记录等工作;细胞制备主要是对所得到的外周血进行无菌放大培养为回输提供临床产品;康复保健是对患者检前检后的精神状态的调节和心理干预;研发主要是结合临床个体化的治疗要求有针对性的就某些问题进行研究工作.各主要功能区域组成大致如下:
临床治疗区域由接待室(导诊)、诊断室、采血室、回输等组成;细胞制备区域由人净区域、细胞扩大纯化、灭活、冷藏、清洗灭菌以及检测等组成;康复保健区域由健身、休闲、理疗、休息等组成;研发区由研发室、理化室、PCR 室、准备室与培训室等组成;行政区域由办公室、会议室、卫生设施等组成;动力区域由冷机室、供气室、HVAC 室、制水间等组成.
3 各区域功能要求与工程措施
根据自体免疫细胞制备、治疗、康复所要求的条件,以及国家有关法规和标准的要求进行设计布局,并需符合环境、卫生和药品的管理标准.
3.1 细胞制备区
3.1.1 工艺布局要求与设计
细胞制备是通过对从患者体内采集的外周血进行体外加工处理,包括培养扩增、纯化除菌等工艺操作后,制备出可再回输到患者体内的生物工程产品.
细胞制备的核心区域为无菌区,其工艺布局应按工艺流程的要求确定,并根据工艺设备安装和维修、管线布置及气流组织形式等各种技术措施的要求综合确定,避免人流和物流之间的交叉混杂,分别设置人员和物料进出区域通道.其中,对有危害的活性微生物加工或加工过程中产生有危害的活性微生物的区域宜按双通道更衣设计,且应根据操作流程设置区域进入与区域退出,并在空间上留有一定的间隔和距离.
另外,与规模化药品生产相对比,由于产品有唯一性的要求,因此,除考虑将洁物物流和污物物流分开,以及分别设置人员和物料的进出口通道外,还应通过主要操作流程的单向流设计,实现准确生产,防止临床用药出现差错.另外,在有活性微生物的制备区域所有物品均应先行灭活后再外传,并考虑合理的压差梯度方向和空气流流向,防止气溶胶污染的发生(见图 3).
存贮区主要存放各类冰箱、干燥箱、液氮罐、无菌培养液、培养瓶等,此环境也需要清洁无尘,并考虑房间流通空气的供给.
清洗灭菌区应与制备等其他区域有效分开,并在区域内完成细胞培养所需的清洗、准备、消毒等工作.
项目建筑平面和空间布局设计应具有灵活性,无菌区或洁净区的主体结构宜采用大空间或大跨度柱网,不宜采用内墙承重的结构形式.洁净区围护结构的材料应满足保温、隔热、防火、防潮、隔声性能等要求.
洁净装修区的耐火等级应不低于二级,应采用气密性好且在温度和湿度变化的作用下变形小的材料.
无菌区的净化措施可采用工作区局部净化和全室空气净化相结合的形式,并满足空气或洁净度等级的要求,需要注意的是气流流速除满足生产工艺的要求外,还应满足空气洁净度等级和人体生理的需求.目前,国内外在建和已经建设完成的自体免疫细胞治疗中心所采用的洁净技术标准,还不是很统一,即便在我国由于管理和隶属关系的不同,所采用的标准也不一样,但大部分采用的是医疗无菌标准,而采用药品无菌标准的较少.考虑到我国的经济实力的逐步增强,在诸多领域已经有能力与国际接轨,因此,建议新建自体免疫细胞治疗中心的无菌制备区,采用 SFDA 发布的 2010 版 GMP 无菌区的技术要求进行设计和建造,以满足患者不断提高的医疗要求,并满足进一步开展国际交流和对外医疗的要求.
项目的公用系统与传统的大型公共设施和工业设施有明显的区别,呈现品种多、用量少,在供应质量和供应的可靠性上要求严格的特点,因此,建议项目公用系统尽量采用社会资源解决.例如,注射用水如自行生产和供应,不仅需要很大的场地,维护和运行的成本也很高;无菌氮气和二氧化碳气体也不建议在装置内生产供应,建议利用社会资源解决.
3.1.2 设备性能要求与选择
无菌区内应采用防尘和防微生物污染的设备和设施,设备表面应平整和光洁,不得有颗粒性物质脱落,表面宜采用不锈钢或其他金属外壳保护.并注意一些有特殊要求的设施设备的要求,例如:制备区需要使用的工作台,在安装和选用时,台面要以光滑压塑做表面,为白色或灰色,以利于解剖组织及酚红显示 pH的观察等,其主要设备详见下表.
3.2 临床诊断与治疗
本区的任务是诊断、治疗、预防人体疾病或评估人体健康提供信息,对取自人体的材料(比如:外周血)进行生物学、微生物学、生物物理学、免疫学、化学、血液细胞学、血液免疫学、细胞学等的检验,并提供其检验范围的咨询服务,包括对患者的解释和进一步向患者提出适当检验建议.
3.3 研发实验室
临床研发实验室是主要承担患者的个性化和针对性的研究,通常按生物安全防护在二级防护水平考虑.项目所需设施、设备和材料(含防护屏障)应尽可能符合国家相关的二级生物安全实验室标准和要求,以提高设施的适应能力和应用范围.
3.4 康复区域
康复区域通常按照休闲能力模式设计,包括三个主要方面:功能干预、休闲教育、娱乐参与.在准确评估患者的功能缺损的基础上,设计和实施特殊的干预措施,利用各种治疗技术,开展提高功能的训练科目,最终目标是排除存在的缺陷和障碍,提高患者的生存与生活能力.
康复区设计应强调人、环境、建筑三者的共存与融合,以提高接受健康养生服务群体的服务质量为目标,创造更具人性化空间,要考虑接受健康服务个体的活动、健身的需求,力求功能特点突出,适用便捷有效.
设计时应使各区间的联系更加方便,使人们入区后看到各个建筑物之间的丰富空间,创造出移步换景的视觉效果,避免幽深和空洞的视觉感受.
细胞治疗中心各区之间的布置要求,参见图 4.
3.5 问题讨论
生物细胞治疗中心项目涵盖了药品的生产性功能、产品研发功能和诊疗功能等多个功能区域,如何定义此类设施的建筑属性和类别,不仅关乎到设施的建设管理,还关乎到设施的使用管理,只有规范的管理才能有效体现建筑物的良好功能,为社会提供可以预见的规范化的服务.
参 考 文 献.
[1] GB50346-2011. 生物安全实验室建筑技术规范 [S].
[2] GB19489-2008. 实验室生物安全通用要求 [S].
[3] WS233-2002. 微生物和生物医学实验室生物安全通用准则 [S].
[4] WS/T251-2005. 临床实验室安全准则 [S].
[5] 实验室生物安全手册 [M].(WHO,第 3 版,2004-11)[6] 药品生产质量管理规范 (2010 修订 )[S].(中华人民共和国卫生部).
[7] 药物非临床研究质量管理规范 [S].( 国家食品药品监督管理局,2003)[8] ISO15189,2007. 医学实验室-质量和能力的专用要求 [S].
[9] 美国临床实验室改进修正法案最终规则(2003)[S].
