5 调控细胞因子 mRNA 表达
通过对细胞因子 mRNA 表达的调控，可以在基因水平上阐明炎症的致病机制与药物治疗炎症疾病的作用机制。鱼腥草水提物（20 μg/mL）对脂磷壁酸（LTA）诱导的人皮肤成纤维细胞炎症有抗炎活性，可能与其抑制 TNF-α mRNA 水平，部分阻断TNF-α 通路有关[33].
6 对环氧化酶的影响
环氧化酶（COX）包括 2 种异构体：COX-1 和COX-2.COX-1 是结构酶，其底物前列腺素主要参与调节机体的生理功能；COX-2 是诱导酶，其底物前列腺素导致炎症的产生。对 COX-1 的选择性抑制可导致胃肠道、肾脏的不良反应，对 COX-2 的选择性抑制则发挥抗炎作用。研究发现，鱼腥草挥发油对 COX-2 有选择性抑制作用：抑制 LPS 诱导的小鼠腹腔巨噬细胞 PGE2的产生，剂量依赖性抑制 LPS诱导的 COX-2 酶活性和 COX-2 mRNA、蛋白的表达，对 COX-1 无影响[22].鱼腥草水提物（20 μg/mL）降低 LTA 和 TNF-α 诱导的 COX-2 蛋白水平，从而阻断 TNF-α 通路，可能是其发挥对 LTA 诱导的人皮肤成纤维细胞炎症的抗炎活性的机制之一[33].鱼 腥草 超 临 界二 氧 化 碳萃 取 物 （ ig 200mg/kg）可降低角叉菜胶气囊模型小鼠气囊渗出液和 LPS 诱导的 RAW264.7 细胞中 TNF-α、NO 和PGE2的量，表明鱼腥草超临界二氧化碳萃取物可直接抑制 COX-2 或阻止炎症细胞表达 COX-2,通过抑制 TNF-α-NO 和 COX II-PGE22 个途径发挥抗炎作用[34-35].鱼腥草水提物也可通过调节体外COX-2 的表达从而提高免疫功能[15].
7 其他
糖皮质激素是体内重要的抗炎激素，药物若能够促进其分泌，则会表现出抗炎作用。由鱼腥草、板蓝根等中药的超临界二氧化碳提取物制得的复方鱼腥草胶囊具有明显的抗炎作用，其机制可能与激动下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA 轴），减少 PGE2和MDA 的量，增加糖皮质激素的合成有关[36].鱼腥草挥发油成分α-蒎烯也同样需要完整的肾上腺腺体才能发挥其抗炎活性[37].Toll 细胞样受体 4（TLR4）是接受生物致炎因素如病原微生物刺激的主要受体之一，可介导 LPS的信号转导，该信号级联导致转录因子 NF-κB 的激活，诱导促炎细胞因子的分泌。鱼腥草素钠（po 150mg/kg）可降低 LPS 所致小鼠肺部炎症中 TLR4 的表达量，减少促炎细胞因子的分泌，从而减轻肺部炎症[38].
一些特定蛋白如Syndecan-4蛋白在炎症反应及组织创伤愈合中发挥着重要的作用[39].Syndecan-4蛋白是一种跨膜蛋白聚糖，属于硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPGs）类的多配体蛋白聚糖（syndecans）家族，广泛存在于多系统组织细胞中。作为一种与生长因子结合的共受体，其调控多种细胞生物学效应，在细胞表面的信号转导系统和控制细胞行为如细胞伸展、识别、黏附、迁移和增殖等方面都起着重要的作用[40].研究发现，一种高效低毒的新型鱼腥草素衍生物能够显着抑制TNF-α诱导的小鼠血管外膜成纤维细胞增殖和 Syndecan-4 蛋白的表达[41].
8 结语与展望
炎症性疾病或有炎症性机制参与的疾病涵盖了人体多个系统器官，包括呼吸系统、心血管系统、神经系统、消化系统和泌尿系统等，部分慢性炎症还容易诱发形成恶性肿瘤。传统治疗这类疾病因单独使用抗炎药或免疫增强药，不仅疗效不佳，长期应用还可能加重病情。加强药物治疗炎症性疾病的作用机制研究具有重要意义，有利于临床治疗方案的确定和抗炎药物的选择，并为具有新的作用靶点药物的研制开发提供新的思路。
目前鱼腥草抗炎作用机制研究的对象主要集中在不同的溶剂提取物，中药提取物多为粗制剂，除含有一些特定成分外还有其他多种生物活性物质，使其构效关系、发挥药理作用的分子机制等研究及开发应用受到极大地限制。如鱼腥草水提物可抑制MAPK 磷酸化，但未明确水提物中是何种物质在起作用[29];传统非甾体抗炎药，如 COX-2 选择性抑制剂可能产生一定的水肿，对高血压、充血性心衰或血容量不足的病人易引起肾功能损害，还可能引起胃肠道、泌尿、血液、神经系统等不良反应。中药具有多效性、双向调节性及不良反应小等特点[1],研究报道鱼腥草挥发油有选择性 COX-2 抑制作用，但尚未明确其中的具体药效成分，若能对其进行深入研究，可为开发研制新的选择性抑制 COX-2、具有较佳镇痛和抗炎作用且对胃肠道及泌尿等系统副作用较小的天然抗炎药物提供参考。
对中药单体成分进行深入的抗炎作用研究，开展药效物质基础作用特点、作用机制等综合研究，可以为人工合成新型的抗炎药物开辟新途径。由于癸酰乙醛（鱼腥草素）被普遍认为是鱼腥草挥发油中的主要药效成分，但鱼腥草素性质不稳定，受热易被氧化成癸酰乙酸，然后脱羧生成甲基正壬酮[42].鱼腥草素钠的性质比鱼腥草素稳定，又保留了药理活性，因此目前多集中在对鱼腥草素钠的研究。甲基正壬酮被证明是鱼腥草挥发油中发挥抗炎作用的成分之一[10].本课题组近期的研究结果显示，鱼腥草素钠和甲基正壬酮在 0.1~20 μg/mL 能减少 LPS诱导的 RAW264.7 细胞 TNF-α、IL-1β 的分泌，同时可增加 LPS 诱导的 RAW264.7 细胞 IL-10 的分泌，其抗炎作用与浓度呈正相关。因此，甲基正壬酮、鱼腥草素钠等鱼腥草单体成分抗炎作用机制的研究将备受关注。
鱼腥草抗炎作用机制研究多选择LPS诱导的炎症细胞模型，还包括一些动物模型如肺炎、膜性肾小球肾炎等。现代临床研究表明，包括糖尿病、动脉粥样硬化等大多数疾病都伴有炎症的发生，若能从糖尿病模型[43]等方面进行鱼腥草提取物及其单体抗炎作用及其机制的研究，将为开拓鱼腥草新的临床应用途径和研发新制剂奠定基础。
目前国内外文献报道鱼腥草抗炎作用机制的研究以对炎症介质尤其是细胞因子的影响居多，也涉及细胞信号通路、环氧化酶、基因转录、HPA 轴和某些特定蛋白等方面。尽管有学者结合了 MAPK 等经典炎症信号通路来进行研究，但还不够深入，如鱼腥草素钠对 ERK1/2 通路的磷酸化水平没有影响，对 MAPK 通路的其他下游环节是否有影响有待进一步研究[44].尽管现在针对鱼腥草抗炎作用机制的研究已经达到细胞分子水平，但在基因水平和受体方面的研究仍然不足。本课题组的近期实验结果显示，鱼腥草素钠的抗炎活性显着优于甲基正壬酮，这种抗炎活性的差异可能是作用靶点的不同所导致。因此鱼腥草抗炎作用机制的研究还有较多可深入探索的空间。通过对鱼腥草提取物尤其是其有效单体抗炎作用机制的研究，有望为进一步研究与开发以鱼腥草为原料的抗炎新药提供依据。
参考文献
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