中药学毕业论文热门推荐10篇之第四篇：中药对防治细胞因子风暴的贡献
摘要：细胞因子风暴是机体对外界刺激产生的一种过激免疫反应，其发病机制复杂、疾病进展迅速、死亡率高。在此次新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情中，患者病情急剧恶化与体内爆发的细胞因子风暴密切相关，《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》亦给出了中医药治疗方案。从细胞因子风暴的源头、过程、危害出发，综述了中药在抗原清除、免疫调节、组织保护等方面的药理作用，探讨了中西医结合临床治疗多种肺炎的优势，阐明了中药对防治细胞因子风暴的贡献，为临床治疗提供有价值的用药指导。
关键词：细胞因子风暴； 新型冠状病毒肺炎； 免疫过激； 免疫调节； 中西医结合治疗
Abstract:
Cytokine storm is an excessive immune process when the body is stimulated. The disease progresses rapidly with a high mortality and complicated pathogenesis. In the outbreak of coronavirus disease 2019（COVID-19）， the rapid deterioration of the condition of patient is closely related to the outbreak of cytokine storm in the body. The sixth edition of Diagnosis and Treatment of Novel Coronavirus Pneumonia also provides a traditional Chinese medicine treatment plan. This paper reviewed the pharmacological effects of traditional Chinese medicine in antigen clearance, immune modulation and tissue protection based on the source, process and harm of cytokine storm. Furthermore, traditional Chinese medicine is contributive in prevention and treatment of cytokine storm, which can provide valuable medication guidance for the treatment combining traditional Chinese and Western medicine in clinic.
Keyword:
cytokine storm; coronavirus disease 2019（COVID-19）； excessive immunity; immune modulation; integrated traditional Chinese and Western medicine treatment;
2019年12月以来，湖北省武汉市陆续发现了多例新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染的肺炎患者，随着疫情的蔓延，我国其他地区及境外也相继发现了此类病例。世界卫生组织将此次疾病命名为COVID-19,该病以发热、干咳、乏力为主要表现，少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹泻等症状。重症患者多在发病一周后出现呼吸困难和/或低氧血症，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及多器官功能衰竭（multiple organ dysfunction syndrome,MODS）等[1].值得警惕的是，部分患者早期病情较轻，后期突然加重，最终死亡于MODS,病情加重的原因主要是细胞因子风暴（cytokine storm）[2].
细胞因子风暴又称细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome）、细胞因子瀑布、高细胞因子血症，是机体对于外界刺激产生的一种过激免疫反应，呈现高炎症反应状态，最初由Ferrara等[3]于1993年提出。在这种过激免疫反应中，细胞因子与白细胞（中性粒细胞、单核-巨噬细胞等）通过特定的正反馈调节机制，使得多种细胞因子在组织、器官中的水平不受控地升高，最终引发ARDS、MODS,甚至死亡[4,5,6,7].
细胞因子风暴的发病机制复杂、疾病进展迅速、死亡率高，不仅发生于此次COVID-19,亦发生于其他诸多感染/非感染性疾病，如流感、SARS、登革热、多发性硬化症、胰腺炎等[3,4,5,6,7].日前公布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）》（以下简称《诊疗方案》）指出，对于重型、危重型病例的治疗，主要有呼吸支持、循环支持、康复者血浆治疗，必要时酌情使用糖皮质激素，可使用血必净和肠道微生态调节剂，高炎症反应的危重患者即体内存在细胞因子风暴的患者，有条件的可考虑使用血浆置换、吸附、灌流、血液/血浆滤过等体外血液净化技术[1].
《诊疗方案》同样强调了COVID-19的中医治疗[1].因细胞因子风暴发病前征兆少，发病后救治难度大，且后果严重，对其防治应以早期干预为主，中医药在此方面有着独特的优势。中药作用靶点广泛，在细胞因子风暴的发生、进展、转归阶段均有一定的效果。本文拟从抗原清除、免疫调节、组织保护3个方面综述中药防治细胞因子风暴的药理作用，并从中西医结合治疗的指标探讨中医药防治细胞因子风暴的临床有效性，归纳总结药物的使用，为中药防治细胞因子风暴提供必要的科学依据。
1 中药防治细胞因子风暴的药理作用
细胞因子风暴起源于抗原刺激，实质为免疫紊乱，后果是组织损伤。中药针对上述各个环节均有药理作用，包括对抗原的清除，如抗菌、抗病毒、中和/破坏内毒素等；对免疫系统的调节，如上调调节性T细胞（Treg）、促进白细胞介素-10（IL-10）分泌、下调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、抑制炎症信号通路等；对组织器官的保护，如抗氧化应激和对呼吸、消化、循环系统的保护等。本文对中药防治细胞因子风暴的药理作用进行论述。
1.1 清除抗原
作为一种过激免疫反应，细胞因子风暴的源头是抗原。清除抗原有助于从根本上遏制细胞因子风暴的发生。对于感染性疾病，针对感染源（细菌、病毒、真菌等）施以相应药物（抗生素、抗病毒药物、抗真菌药物）是主要的治疗策略。中药作用机制复杂，部分组分具备一定程度的抗菌、抗病毒效果，有助于从源头阻止细胞因子风暴的发生。
周雪梦等[8]通过建立H9N2禽流感病毒感染的小鼠模型，以肺指数抑制率、生命保护率和肺病毒滴度为主要指标，评价了清开灵口服液和双黄连口服液在体内的抗病毒药效。结果显示，2种药物均能显著抑制H9N2病毒感染的小鼠肺实质病变，与利巴韦林对照组相比显著提高小鼠存活率、降低肺部病毒滴度。
细菌内毒素可通过激活Toll样受体4,上调多种细胞因子水平，进而诱导细胞因子风暴[3,4].因此，清除/中和细菌内毒素，对遏制细胞因子风暴具有积极作用。黄连解毒汤是治疗急性感染性疾病的有效药物，戴锡珍等[9]通过实验揭示了其作用机制。电镜观察发现，黄连解毒汤提取液能直接破坏细菌内毒素结构，具有中和内毒素效果。方建国等[10]研究发现，板蓝根及其化学部位具有广泛的体内外抗内毒素活性，不仅能够直接中和、降解内毒素，亦能在体内拮抗内毒素引发的弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation,DIC）、抑制内毒素引起的发热，对内毒素致死性攻击具有显著的保护效应。
1.2 免疫调节
各类免疫细胞及细胞因子在促进疾病进展、消除感染、诱导局部及全身炎症反应、抑制过激免疫反应、促进组织再生修复等方面呈现复杂的交叉作用，同时维持着机体促炎-抗炎网络的平衡。细胞因子风暴的产生与外界刺激打破了这一平衡有关，使得机体走向失控的高炎症反应状态，最终引发严重的器官损伤，甚至死亡。因此，防治细胞因子风暴的核心在于对免疫功能的调节。本文分别从免疫细胞、细胞因子、化学因子、信号通路4个方面论述中药的免疫调节作用。
1.2.1 中药对免疫细胞组成和功能的调节
免疫细胞是产生各类细胞因子的主体。一些中药及其活性成分具有调节免疫细胞的组成、分化、活化、分泌、杀伤等功能，进而抑制炎症进展，防止细胞因子风暴的发生。
陈豪等[11]研究了射干麻黄汤对大鼠肺部炎症的影响。结果表明，射干麻黄汤呈剂量依赖性增加血液中CD4+CD25+、CD8+CD28-T淋巴细胞所占比例，有效抑制肺部炎症进展。Chen等[12]研究了血必净注射液对Treg和辅助性T细胞17（Th17）分化的影响。结果显示，多菌脓毒血症模型小鼠给予18 mL/kg的血必净注射液治疗后，分泌IL-10的Treg细胞数量显著增加，促进炎症进展的Th17细胞数量回归正常，血液中TNF-α和IL-6水平显著降低，治疗小鼠未发生细胞因子风暴。
白藜芦醇（resveratrol）是一种非黄酮类多酚化合物，存在于多种植物及中药中。Rieder等[13]研究了白藜芦醇的免疫调节作用。实验使用葡萄球菌肠毒素B（staphylococcal enterotoxin B,SEB）诱导的小鼠肺损伤模型。模型小鼠在给予白藜芦醇治疗后，血管通透性、炎症反应程度均有所降低。进一步机制研究发现，白藜芦醇能够上调机体CD11b+Gr1+髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells,MDSCs），上调的MDSCs可进一步抑制T细胞活化，抑制炎症因子分泌，预防SEB诱导的小鼠肺部炎症及细胞因子风暴。
由此可见，中药可以下调促进炎症免疫细胞（如Th17细胞）水平，同时上调抑制炎症免疫细胞（如Treg、MDSC）水平，促进抑制炎症细胞因子（如IL-10）的分泌，进而平衡过激的免疫反应[12,13].
1.2.2 中药对各类细胞因子的系统调节
在细胞因子风暴中，多种促进炎症的细胞因子表现出重要作用，如干扰素（interferon,IFN）、IL、趋化因子（chemokine）、集落刺激因子（colony-stimulating factors,CSF）、TNF等，其中TNF被认为是细胞因子风暴的核心[2].中药对多种细胞因子具有较强的宏观调节作用。
郝钰课题组[14,15,16]研究了加味宣肺透解剂和宣肺透解剂对流感病毒感染小鼠血清及肺组织中细胞因子的影响。结果表明，在给予加味宣肺透解剂治疗后，小鼠血清中IL-2、IFN-γ水平显著升高，TNF-α、IL-6水平显著降低；肺组织中TNF-α、IL-1β、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的表达水平显著降低。在给予宣肺透解剂治疗后，小鼠血清中促炎细胞因子IL-1、TNF-α水平显著降低，抗炎细胞因子IL-10水平显著升高。
萧伟课题组[17,18]研究了热毒宁注射液对细胞因子的影响。在甲型H1N1病毒感染的肺炎小鼠模型中，注射热毒宁注射液小鼠的存活率、存活时间、肺组织IFN-γ水平相比于对照小鼠显著提高，肺组织中IL-6和TNF-α水平显著降低。在脂多糖（LPS）诱导的大鼠急性肺损伤模型中，热毒宁注射液和对照药物地塞米松注射液均能够显著降低肺组织内IL-1β、TNF-α、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10等细胞因子水平，逆转细胞因子风暴。
马志胜等[19]研究了复方丹参注射液和生脉注射液对大鼠全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome,SIRS）的作用及机制。大鼠分别注射生理盐水、复方丹参注射液（5m L/kg）、生脉注射液（5 m L/kg）后，统一ip LPS（1 mg/kg），诱导SIRS.结果表明，2种中药注射液均能有效预防SIRS的发生，降低血清中TNF-α和IL-6水平，保护内脏器官，明显提高大鼠存活率。
Zhu等[20]研究了羌跖汤体内对抗H1N1病毒诱导的细胞因子风暴的影响。结果表明，羌跖汤在体内能显著抑制IFN-γ、IL-6、TNF-α、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）等细胞因子的产生，且呈现出明显的剂量依赖性。羌跖汤可有效抑制细胞因子风暴的产生，显著提高小鼠存活率。Sordillo等[21]研究发现，姜黄素可以通过抑制IL-1家族、IL-6、TNF-α等促炎细胞因子的释放，从而阻止细胞因子风暴在埃博拉病毒感染者中的发生，降低疾病死亡率。
上述中药对细胞因子的调节呈现系统性，共同特点是降低血液和组织中促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）水平。TNF-α是细胞因子风暴的核心炎症因子，能够促进多种免疫细胞分化、分泌、杀伤功能，是引起其他细胞因子水平上升和组织损伤的核心。中药对TNF-α等促炎细胞因子水平的下调作用对防治细胞因子风暴的发生、进展具有重要意义。
1.2.3 中药对炎症相关化学因子的调节
许多化学因子如活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）、前列腺素（PG）等在炎症过程中发挥着重要的调节作用，特别是ROS被认为是造成组织器官损伤的重要因子。Tang等[22]报道，槲皮素和槲皮苷能够抑制NO和ROS的产生，以抑制LPS诱导的炎症。Gao等[23]研究了丹红注射液对抗LPS诱导的SIRS作用机制。结果显示，丹红注射液可以降低血清中的20种细胞因子水平，包括IL-6、TNF-α、MCP-1等，同时，化学因子NO、前列腺素E2（PGE2）等水平亦显著降低，SIRS模型大鼠症状得到显著改善。中药下调促进炎症进展的化学因子可进一步阻止细胞因子风暴相关的组织损伤。
1.2.4 中药对炎症相关信号通路的调节
炎症的发生、进展与信号通路密切相关，一些中药及其活性成分可影响炎症相关信号通路，继而防止细胞因子风暴的产生。
Alghetaa等[24]研究了白藜芦醇对炎症相关信号通路的影响。实验采用SEB诱导的小鼠急性肺损伤模型。结果显示，注射了白藜芦醇的小鼠，血液和肺脏中转化生长因子-β（TGF-β）水平显著下降，同时肺脏中miR-193a基因表达下调，进而抑制TGF-β和Death receptor-6信号通路，促进抗炎相关信号通路，保护小鼠肺组织。Rieder等[13]报道，白藜芦醇可上调NAD-依赖性去乙酰化酶（SIRT1）和下调核转录因子-κB（NF-κB）信号通路起到抗炎作用，从而有效保护肺组织。
Liu等[25]报道，参附注射液可抑制内毒素休克大鼠肺部炎症，有效缓解急性肺损伤，同时降低血液中TNF-α、IL-1β等细胞因子水平，防止细胞因子风暴的发生。参附注射液通过抑制HMGB1-NF-κB信号通路，从而阻断肺部炎症反应。参附注射液为《诊疗方案》中医治疗危重型患者的推荐中成药，其作用效果具有科学依据。
1.3 组织保护
细胞因子风暴导致疾病进展迅速、死亡率高，多引起严重的组织损伤，如ARDS、DIC、MODS等。对于组织器官的保护在提高愈后状态、降低死亡率等方面具有重要意义。
李猛等[26,27]报道，扶正解毒化瘀颗粒对克雷伯杆菌肺炎所致多器官损伤小鼠的肺组织具有保护作用，其机制可能与调节促炎/抗炎细胞因子网络平衡有关。王惠娴等[28]发现，加减银翘散可以减缓肺肠炎症性病变，改善肠黏膜免疫功能，具有器官保护作用。马月霞等[29]报道了血必净注射液对甲型H1N1病毒感染重症肺炎小鼠的脏器保护作用。血必净注射液可减轻小鼠肺部炎症细胞浸润、水肿、瘀血、出血等病理改变，虽然对病毒无直接抑制作用，但该药物可通过脏器保护提高小鼠的存活率。
血必净注射液为《诊疗方案》中推荐使用的中成药，用于COVID-19重型、危重型患者治疗。中药对组织器官的保护作用在对抗细胞因子风暴产生严重不良后果方面受到认可。
2 中药防治细胞因子风暴的临床研究
中药作用广泛，靶点多元，对于系统性疾病调理具有独到优势。某些感染性疾病在西医治疗的基础上联合中医药治疗，能够显著改善患者临床指标，避免细胞因子风暴等急性不良事件发生，提高患者治愈率。
高亚东[30]使用儿童型双黄连口服液联合重组人干扰素α-2b治疗小儿病毒性肺炎，并观察其临床疗效。联用了双黄连口服液的中西医结合治疗组在退热时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间等指标上显著优于仅使用重组人干扰素α-2b治疗的常规治疗组。
孟向阳[31]使用自拟汤剂（处方药味为黄芩、金银花、连翘、山羊角、熊胆粉、生地黄、山茱萸、肉桂、青蒿、郁金）联合阿米卡星治疗重症肺炎。相比于单用阿米卡星，中西医联合治疗患者CD3+CD4+T细胞水平显著升高，CD8+T细胞水平显著降低，同时IL-6、C-反应蛋白（CRP）、TNF-α等因子水平显著下降。结果表明，自拟中药汤剂联合阿米卡星可明显改善患者免疫功能，减轻炎症反应，疗效显著。
余峰等[32]以麻杏石甘汤为主药治疗合并SIRS的小儿肺炎。所有患儿以常规治疗为基础，部分患儿施以麻杏石甘汤为主药的中医辨证治疗，并于5 d后观察所有患儿的常规及肺部体征，分析血象变化。结果表明，中西医结合治疗的患儿发热、咳嗽、咯痰等症状评分的改善显著优于常规治疗组，血清中IL-6、IL-8等细胞因子显著低于常规治疗组。合并SIRS的肺炎患儿在常规治疗基础上加用清热解毒、宣肺化痰等中药，在改善临床症状、防止炎症因子风暴发生等方面均有显著性优势。
吕肖肖等[33]观察了岗藿抗感汤联合奥司他韦治疗病毒性肺炎的临床疗效。中西医结合治疗组相比于单纯奥司他韦治疗组，患者的退热时间明显缩短，血液中IL-6、TNF-α等细胞因子水平明显下降，IL-10和IFN-γ等细胞因子水平明显升高。研究结果表明，岗藿抗感汤可通过调节免疫反应，辅助抗病毒治疗，提高患者临床疗效。
田有忠等[34]研究了清瘟败毒饮/痰热清注射液结合西医常规疗法治疗甲型H1N1病毒性肺炎的临床疗效。相比于西医常规治疗组，中西医结合治疗组TNF-α、IL-6、IL-8、CRP等因子水平显著降低，IL-10水平显著升高。中西医结合治疗可显著减轻机体炎症反应，改善患者症状，提高疾病治疗有效率。
刘新艳[35]研究了丹红注射液对慢性阻塞性肺炎急性加重期患者氧化应激、炎症因子及肺功能的影响。结果显示，在常规治疗的基础上，丹红注射液的使用可以显著改善患者各项氧化应激指标，包括降低过氧化脂质，升高谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶等。同时，使用丹红注射液患者的各项炎症因子（IL-6、TNF-α、CRP）水平显著降低，肺脏功能得到明显改善，显示出丹红注射液较好的脏器保护作用。
刘琳等[36]采用回顾性队列研究了血必净注射液对凝血功能和炎症因子变化的影响。该团队以苏州市立医院2015年3月至2017年3月收治的重症肺感染患者为研究对象，分析使用血必净和未使用血必净患者在第10天凝血功能相关指标。结果显示，在常规治疗的基础上，使用血必净的患者血液高凝状态有明显改善，同时血液炎症因子水平显著降低。
由上述临床研究案例可见，相比于纯西医治疗，中西医结合治疗在临床指标、治愈率等方面有显著性优势，患者发热、咳嗽等症状明显改善，血液中TNF-α、IL-6等细胞因子水平显著降低，机体高炎症状态得到控制，未发生细胞因子风暴。相比于纯西医治疗对照组，中西医结合治疗组的临床优势实质上归功于中医药的使用。中医药在免疫调节、器官保护等方面的作用有利于患者康复，避免细胞因子风暴等急性不良事件的发生。事实上，在这次COVID-19疫情中，中医药参与救治的临床医院重症发生率、死亡率均有明显改善，中西医结合治疗凸显出极大的价值。
与防治细胞因子风暴相关的中成药见表1.经统计，表1列出的20种防治细胞因子风暴相关的中药方剂中，出现频率最高的9味药依次为连翘（8次）、金银花（7次）、黄芩（7次）、栀子（4次）、黄连（3次）、甘草（3次）、荆芥（3次）、丹参（3次）、麻黄（3次）。其中清热解毒类中药连翘、金银花、黄芩、栀子具有重要地位。
表1 与细胞因子风暴防治相关的中成药
表1 与细胞因子风暴防治相关的中成药
3 结语与展望
当下，COVID-19大肆流行，部分患者特别是年轻、无基础疾病的患者，早期病情较轻，后期突然加重，疾病的快速恶化与细胞因子风暴有关。西医治疗对重症患者强调"在对症治疗的基础上，积极防治并发症，治疗基础疾病，预防继发感染，及时进行器官功能支持",即"早发现，早治疗"[1],对细胞因子风暴的治疗手段包括：使用糖皮质激素等免疫抑制剂、注射抗细胞因子单克隆抗体、体外血液净化等。西医药靶点明确，作用单一，多为对症治疗，面对细胞因子风暴这类起病机制复杂的疾病，不能充分发挥其优势，对于早期预防则没有明确方案。相比之下，中医药靶点多元，作用广泛，多为系统性整体调节，在复杂疾病的防治调理中体现出较高的价值。本文从细胞因子风暴的源头、过程、危害出发，综述了中医药在抗原清除（抗菌、抗病毒、中和/破坏内毒素）、免疫调节（上调Treg、促进IL-10分泌、下调TNF-α、抑制炎症信号通路）、组织保护（抗氧化应激和对呼吸、消化、循环系统的保护）等方面的药理作用，评价了中西医结合治疗肺炎的临床疗效。
病毒性肺炎及后期突发的细胞因子风暴在中医中属温热病范畴，疾病初期应予辛凉解表、清热解毒治疗。《诊疗方案》中，对于医学观察期患者，推荐使用藿香正气胶囊、金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊等中成药。除藿香正气胶囊外，其他3种中成药均有清热解毒之功效。此外，华中科技大学同济医学院附属同济医院早期研发的清热解毒中药制剂金叶败毒颗粒治疗流行性感冒等疾病具有较好疗效，有一定的社会认知度，主要成分为金银花、大青叶、蒲公英等。相关临床试验研究"金叶败毒颗粒治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）有效性和安全性的随机、开放、平行对照临床试验"（ChiCTR2000029755）正在进行中。清热解毒类中药的使用，在一定程度上可调节机体免疫系统，避免系统性炎症即"细胞因子风暴"的大爆发，降低感染性疾病的重症率。中药的早期干预应引起足够的重视，与西医治疗相辅相成，协同提高感染性疾病的治愈率。笔者建议，在COVID-19疾病疑似/确诊初期，给予一般治疗的同时，应及早使用清热解毒等功效的中药，以期提高患者治愈率，降低重症发生率。
目前，国内外有关中药防治细胞因子风暴的文献多使用已有中成药进行试验，少数学者也研究了自拟方剂的疗效，但尚未见到专用于细胞因子风暴防治的中药方剂报道。本文提及的血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液、参附注射液、生脉注射液等为《诊疗方案》中治疗重型、危重型患者的推荐中成药，在防治细胞因子风暴方面具有一定的科学依据和临床基础。本文得出的部分结论希望为后续研究提供参考，特别是在拓宽现有中成药适应症、探索中药作用靶点和机制、研发预防/治疗性中药、拟定临床指南/专家共识等领域，为中医药的发展贡献力量。
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