摘 要： 盆腔痛是女性常见妇科疾病之一, 以慢性盆腔痛为主, 对女性的姿势、平衡能力等都有着较大的影响, 严重威胁着女性患者的生活质量和生命健康。但是目前关于女性慢性盆腔痛发生的生物学基础尚不清楚, 病因也尚不明确, 且对慢性盆腔痛的评估和治疗也比较复杂, 给女性慢性盆腔痛的治疗和康复带来了较大的困难。为了给女性盆腔痛预防和治疗提供进一步的理论基础, 拟对女性内生殖系统和外生殖系统的神经支配、中枢神经系统影像改变和疼痛易感性、细胞因子和外周神经纤维的相互作用、炎症因子在降低外周神经敏感性中的作用、钠离子通道介导神经元疼痛信号的传导、神经元的激酶信号传导通路激活进行综述, 重点探讨信号通路和细胞因子等因素在疼痛发生中的作用。
关键词： 骨盆痛; 神经生物学; 信号传导; 细胞因子类; 疾病易感性;
Abstract： Pelvic pain is one of the common gynecological diseases in women, which mainly presents as chronic pelvic pain. It has not only a great impact on women′s posture and balance ability, but also severe influence on the quality of life and health. However, the biological basis and etiology of chronic pelvic pain are still unclear. Its evaluation and treatment are complicated, which brings great difficulties to the treatment and rehabilitation. We aim to review the innervation of internal and external reproductive systems, the imaging changes and pain susceptibility of central nervous, the interaction between cytokines and peripheral nerve fibers, the role of inflammation factor in reducing peripheral nerve sensitivity, the pain signals transmission and neurons kinase signaling pathways activation mediated by sodium channel to further provide a theoretical basis for the prevention and treatment of female pelvic pain. We focus on the role of signaling pathways and cytokines in the pathogenesis of pain.
Keyword： Pelvic pain; Neurobiology; Signal transduction; Cytokines; Disease susceptibility;
盆腔痛 (pelvic pain) 是女性常见的妇科疾病之一, 分为急性盆腔痛和慢性盆腔痛 (chronic pelvic pain, CPP) [1], 已受到全球性的广泛关注。造成盆腔疼痛的妇科常见病因包括子宫内膜异位症、各种妇科肿瘤、妇科炎症以及盆腔淤血综合征等。急性盆腔痛起病较急, 临床表现多典型, 一般易诊断, 可在短期内治愈, 而慢性盆腔痛目前病因尚未明确, 病因较为复杂, 可由多种因素综合导致, 病程较长[2]。研究表明在痛经、非周期性骨盆痛、性交困难、排尿困难以及大便困难这5种疼痛人群中, 盆腔疼痛的程度与疼痛灾难化量表分数之间呈正相关[3]。慢性盆腔痛对女性危害较大, 有研究表明女性患有慢性盆腔痛对其平衡能力以及姿势都有一定的影响[4]。评估和治疗慢性盆腔痛是一个复杂的问题, 涉及到胃肠病、泌尿科、妇科、肿瘤、肌肉骨骼和社会心理等因素, 病情比较复杂, 很难治疗[5]。为了给慢性盆腔痛的治疗和预防提供进一步的理论支持, 现对慢性盆腔痛的一些神经生物学基础的研究进展进行综述。
1 女性生殖系统的神经生物学基础
神经系统可以将信号传递至身体各个组织器官, 又接受来自组织器官的反馈信息, 从而调节组织器官的正常活动, 其中包括子宫和卵巢等女性生殖系统相关器官和组织。神经系统和器官之间能相互调节和制约, 通过反馈和负反馈机制维持平衡和正常, 使女性内分泌保持稳定, 其中任何一个部分发生紊乱或病变, 都会导致女性生殖系统功能紊乱, 引起内分泌疾病, 表现为妇科疼痛、月经失调、出血和不孕等。
在妇产科领域中, 有两种神经起着较为重要的调节功能, 分别为交感神经和副交感神经。很多妇产科疾病不单纯是内分泌障碍引起的, 植物性神经系统也可能发生了改变。女性的输卵管、阴道、子宫等内生殖器的支配神经有两种, 一种为交感神经, 另一种为副交感神经, 前者在盆腔中主要包含两种类型, 首先是卵巢神经丛, 其主要的分布范围为卵巢和输卵管, 另外一种类型为骶前神经丛, 该神经丛的大部分主要是在宫颈旁, 在此处形成了骨盆神经丛, 其主要的分布范围位于子宫的宫颈和宫体部分以及膀胱的上部等;副交感神经到达骨盆神经丛, 由此分支到达输卵管、子宫等。女性生殖器受到交感神经和副交感神经的支配, 反之交感神经和副交感神经也明显受卵巢激素的影响。妇产科领域中常见的疼痛类别、疼痛特点以及所支配的神经具体见表1。
1.1 内生殖器官的神经支配
内生殖器官的神经支配包括交感和副交感, 两者均为自主神经, 前者主要是在主动脉丛中分出, 这个主动脉丛主要位于腹主动脉, 主动脉丛的一些纤维又可以继续形成卵巢丛和骶前丛, 前者分布于机体的卵巢及输卵管, 后者分布于机体的子宫、直肠及膀胱。在机体出现病理状态的情况下, 盆腔内的内脏如果发生疼痛或者平滑肌痉挛发生的疼痛都是由与盆腔交感神经伴行的部分内脏感觉神经进行传递。
1.2 外生殖器官的神经支配
机体的外生殖器官也有神经支配, 主要为阴部神经, 其来源较多, 首先是骶丛分支, 其次是自主神经, 主要包括第Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ骶神经的分支, 也包括两种神经纤维, 其一为感觉神经纤维, 其二为运动神经纤维。阴部神经与阴部内动脉之间并行, 然后在坐骨结节内分于3处, 分别为痔下、阴蒂背及会阴神经, 这3种神经分别分布于肛门、阴蒂背及会阴部。
交感神经和副交感神经是女性内生殖道的两种主要神经, 在女性生殖系统的生理功能方面发挥着重要的作用。
2 女性盆腔痛的易感性
2.1 中枢神经系统影像改变和疼痛易感性
目前一些影像学检查手段包括正电子发射断层扫描 (PET) 以及功能性磁共振成像 (fMRI) 均已表明机体脑部疼痛处理区的功能发生改变可能会导致机体产生不明原因的慢性疼痛。
女性慢性盆腔痛是由很多种原因综合导致的, 为持续性或者非周期性的疼痛, 其疼痛的持续时间一般为6个月[6]。有研究发现约15%的女性患有慢性盆腔痛[7]。很多疾病与慢性盆腔痛有关, 如慢性盆腔炎性疾病[8]、间质性膀胱炎 (interstitial cystitis, IC) [9]、子宫内膜异位症 (EMs) [10]、膀胱疼痛综合征 (painful bladder syndrome, PBS) [11]、子宫腺肌病[12]、肠易激综合征 (irritable bowelsyndrome, IBS) [13]等。研究发现, 与其他慢性疼痛患者相似, 慢性盆腔痛患者的中枢神经系统也会有一定的变化, 主要体现在结构上和功能上。一般情况下, 中枢神经系统的敏化 (central sensitization, CS) 是由外周神经系统引发, 并随之消除而缓解, 然而在一些病例中CS和外周神经系统的刺激没有直接联系[14]。有报道发现在一些子宫内膜异位引起的慢性盆腔痛女性患者中, 脑部区域的永久改变与疼痛有关。2012年As-Sanie等[15]将有慢性盆腔痛的EMs患者和没有慢性盆腔痛的EMs患者分别与正常人群进行对比, 结果发现有慢性盆腔痛的EMs患者的丘脑、扣带回、岛叶等的皮质变薄, 而无慢性盆腔痛的EMs患者的导水管周围灰质 (periaqueductal grey, PAG) 体积有增大的现象, 且增大的程度与患者对疼痛的耐受性之间为正相关的关系, 推测PAG具有内源性疼痛抑制的作用, 因此从治疗角度看, 想要完全根治CPP仅仅着眼于病灶研究是完全不够的[16]。
表1 妇产科领域中常见的疼痛类别、疼痛特点以及支配神经
此外, 慢性疼痛患者普遍存在下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPA轴) 的功能失调[17]。而HPA轴作为主要的应激反应系统, 其主要的作用是激活下游的皮质醇产生[18], 所以如果HPA轴的功能发生失调可能会导致皮质醇水平的降低。研究发现在一些慢性疼痛疾病的患者血清中, 其皮质醇水平明显降低, 包括EMs、慢性盆腔痛综合征等, 而继发性的皮质醇分泌减少又可加重疼痛。Vincent等[19]研究发现, 痛经患者的机体皮质醇水平与该患者的痛经病程之间呈负相关, 提示HPA轴的功能受到抑制可能是慢性疼痛的继发结果之一。
尽管目前暂时还无法确定中枢神经系统的变化能否影响疼痛的状态及其具体的机制[20], 但目前可以明确的是中枢神经系统的变化确实可以加重慢性疼痛的症状, 同时也使患者对其他慢性疼痛疾病的易感性更强。
2.2 细胞因子和外周神经纤维的相互作用
目前关于EMs呈现出的机体损伤情况及其疼痛的直接相关性研究还非常少, 有研究显示54%的盆腔痛患者都被诊断有EMs[21]。有研究表明EMs的临床表现包括慢性盆腔痛等[22]。除了前述的中枢神经系统和疼痛之间的关系, 对于神经轴突与疼痛的关系研究更少。有研究表明EMs可以提高腹膜腔中的促炎因子、趋化因子、生长因子水平。Zhang等[23]也发现巨噬细胞移动抑制因子、缺氧诱导因子、血管内皮生长因子等可以预测EMs的阶段。在动物脊背神经节的培养实验中, 进一步证实了炎症因子刺激外周神经的疼痛敏感性。
EMs患者的腹膜液 (PF) 中的诸多分子浓度升高与疼痛直接相关, 如过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPAR-γ) 与性交困难、痛经呈正相关。EMs患者通过促性腺激素释放激素类似物 (GnRH-a) 治疗后, PF中白细胞介素8 (IL-8) 、妊娠相关蛋白A (PAPP-A) 、孕激素相关子宫内膜蛋白 (PAEP) 、生长激素促分泌素 (MK) 水平的显着减低与疼痛也有关联, 推测一些特异性分子参与介导了痛觉神经的传导, 如肿瘤坏死因子α (TNF-α) 与痛经正相关, IL-1β在EMs、慢性盆腔痛患者中的水平显着升高。此外, 一些趋化因子也可以通过各种途径参与神经炎症过程, 如单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1) [24]。在从SD大鼠中分离出的背根节 (DRG) 神经元作为经典的神经疼痛研究模型中, MCP1及其受体细胞表面趋化因子受体2 (CCR2) 浓度升高, 而且调节活化蛋白 (RANTES) 可提高Ca2+通道电流, 推测一些趋化因子与感觉神经元之间可能存在相互作用。
神经生长因子 (NGF) 是一种传统的神经营养因子, 有两种膜受体介导其信号, 分别为高亲和的酪氨酸激酶 (TrkA) 受体和低亲和的p75NTR受体[25]。NGF在EMs中表达, TrkA受体也如此, 特别是在宫骶韧带深部浸润型子宫内膜异位结节 (DIE) 损伤中高度表达。EMs患者的PF中NGF也显着表达。TNF-α和IL-1β处理人子宫内膜上皮细胞 (hEECs) 后, 促进NGF分泌, 然而NGF的mRNA转录水平没有发生明显的变化。
在疼痛过程中, 一些非传统的细胞因子也参与炎症反应过程, 如PAEP作为一种糖蛋白参与月经疼痛, 瘦素 (Leptin) 参与EMs患者的骨盆疼痛[26]。
2.3 炎症因子降低外周神经的敏感性
炎症因子通过结合到神经元的疼痛感受器 (Nociceptors) 上, 刺激细胞中转录-翻译相关的信号通路。EMs患者的异位组织中的瞬时感受器电位香草酸受体1 (TRPV1) 表达和mRNA水平比正常人组织高。有研究表明TNF-α和MCP-1通过TRPV1影响感觉神经元的膜电位变化, 激活胞内激酶。在患有EMs的情况下, 慢性疼痛即被激起。
电压门控钠离子通道共包含9种亚型 (Nav1.1～Nav1.9) , 由钠离子通道 (SCNA) 基因表达, 由膜电位激活和抑制。EMs患者高表达该基因, 在SD DRG模型中, TNF-α促进Nav1.3 (SCNA3) 和Nav1.8 (SCN10A) 两种钠离子通道表达, 提高Nav1.8的电压。在原代感觉神经元中, MCP-1通过激活磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B (PI3K-Akt) 信号通路, 提高Nav1.8的活性, 通过CCR2/三聚体G蛋白βγ (Gβγ) 并上调TRPV1和Nava1.8的表达水平。
中枢神经敏化和感觉神经元持续受到炎症因子的刺激都会提高中枢神经系统的痛觉敏感性。研究表明对于EMs患者, PF中TNF-α、PAEP、骨保护素 (OPG) 、MCP1的浓度升高是引起疼痛的神经电生理和神经物理的相关指标。
2.4 钠离子通道介导神经元疼痛信号的传导
电压门控钠离子通道是一种与兴奋传导和信号传导有着密切关系的关键蛋白, 主要与动作电位的上升支有关。目前发现电压门控钠离子通道共包含9种亚型 (Nav1.1～Nav1.9) , 中枢神经系统和外周神经系统均有该蛋白分布[27]。有研究表明Nav1.3、Nav1.8和Nav1.9在疼痛的表达过程中可能发挥了一定作用[28]。
游离的神经末梢作为痛觉的感受器, 很多学者都支持其具有特异性的观点。组胺作为一种自然刺激物可以引起人的机体产生痛觉, 其主要的作用机制为当机体的某个部位受到伤害时, 会刺激到该部位的细胞释放组胺等相关物质, 这些释放的物质与神经末梢相互作用, 通过神经末梢进行伤害性刺激传导, 这些刺激的传入会引起脊髓背角的谷氨酸等物质的释放, 谷氨酸等物质与相应的受体结合之后会刺激Ca2+通道, 会引起Ca2+浓度的提高, 激活相关酶类, 这些酶类的主要作用是激活信号传导系统产生活性物质, 最终导致机体痛觉的产生。例如在激活一氧化氮合成酶 (NOS) 后, 可以生成NO, 而抑制或激活NO/环鸟苷酸 (cGMP) 系统后会对吗啡的镇痛作用起到对抗或者增强的作用。还有一种痛觉产生机制为组织受到刺激后, ATP自损伤细胞的胞质会发生变化, 向细胞外释放, 这些胞质会刺激ATP门控离子通道P2X-2/3受体或ATP门控离子通道P2X3受体, 从而会导致感觉神经末梢发生去极化, 使感觉神经元的放电效果提高, 所以在神经元传入中枢后机体会感到有强烈的痛觉。另一种神经递质导致痛觉的机制, 即在中枢神经系统传导痛觉过程中的神经递质可能是一种具有吗啡样活性的肽类物质, 可能为阿片肽, 其主要包含3种类型, 分别为强啡肽、脑啡肽和β-内啡肽, 这些阿片肽在与相关受体结合后会激活腺苷酸环化酶的活性, 从而使中枢神经元激活并且导致痛觉传入的去极化, 最终会让机体感受到痛觉。因此, 有学者认为组胺能系统是开发新型镇痛药的一个新方法[29]。
2.5 神经元的激酶信号传导通路激活
丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 参与了机体的细胞内信号的传导过程, 而有研究证实这种信号传导过程与机体的炎性反应以及神经元的可塑性等都存在着重要的关联。目前在哺乳动物的体内, 发现了3种MAPK类型, 分别为细胞外调节蛋白激酶 (ERK) 、p38 MAPK和c-Jun氨基末端激酶 (c-Jun NH2-teminal kinase, JNK) [30]。MAPK在机体痛觉产生过程的主要机制为在受到损伤后, MAPK的3种类型即ERK、p38MAPK和JNK会分别在不同的细胞中被激活, 其中p38 MAPK主要是小胶质细胞[31], JNK为星型细胞, 而ERK则在两种细胞中均被依次激活[32]。MAPK家族在细胞中被激活后会使伤害信号的传导发生变化, 从而导致机体感受到痛觉。研究显示很多种外周神经损伤都可以激活脊髓和小胶质细胞的3种类型的MAPK, 包括神经病理性疼痛、癌性或者炎性疼痛, 相反, 如果对这些激活的通路进行抑制则会缓解研究中的动物模型疼痛。针对于这些研究结果, 可以将这些途径作为治疗疼痛的突破方向。
3 结语
女性慢性盆腔痛是一种常见又复杂的疾病。慢性盆腔痛的疼痛易感性不仅与中枢神经系统的神经影像学变化有关, 还与炎症细胞及其因子密切相关, 并且相互作用。其中, 各种细胞和炎症因子介导疼痛信号关键分子是各种离子通道受体, 电压门控钠离子通道的激活和关闭直接影响疼痛程度的周期。因此, 离子通道相关的小分子药物常用来进行慢性盆腔痛的辅助治疗, 故合理地诊断和评估慢性盆腔痛是当前临床工作的主要困难之一。简而言之, 各种妇科疾病的慢性炎症环境持续刺激中枢神经系统和外周神经系统, 会直接或间接地诱导慢性疼痛, 而且疼痛本身也会延长各种妇科疾病的病程。比如EMs的神经炎症因子速激肽P物质 (substance P, SP) 介导神经的痛觉过程, 参与中枢神经系统和疾病信号交叉对话。这种长期的外周神经痛觉敏化最终会导致中枢神经系统的改变, 比如慢性盆腔痛患者的灰质密度升高等现象。
目前, 妇科疾病的疼痛及其相关神经生物学机制的研究文献仍然非常少。虽然当前已经发现痛觉神经中的一些基因的表达变化, 但是炎症因子对感觉神经元的作用机制还不清楚。寻找并阐述清楚哪些特异性因子导致神经疼痛敏感和疼痛对于临床诊断和治疗非常重要。目前提高GnRH-a水平是缓解一些女性妇科疼痛的有效方法, 但是开发出非激素药物对于未生育的患者具有重大意义。在临床实践中发现, 妇科疾病病灶去除和改善后, 并未能有效根治妇科疼痛。所以, 不仅要提高妇科疾病的治疗方案, 还要了解清楚妇科疼痛的相关神经生物机制, 从根本上阻止疾病的发生, 使炎症因子释放减少, 切断妇科疼痛的信号通路。
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