硫化氢减轻阿片依赖的作用机制综述(2)
时间：2015-09-07 来源：未知 作者：傻傻地鱼 本文字数：4830字3 外源性 H2S 可以减轻阿片依赖所致戒断反应
阿片依赖作为一种严重的慢性复发性脑疾病，表现为身体依赖（表现为停药后的戒断症状）和精神依赖（表现为满足感和重新用药的渴求）。减轻身体依赖是解毒治疗的基础。吗啡戒断机制复杂，多个脑区被证实参与吗啡戒断的形成，如伏核、中缝大核、蓝斑、下丘脑、中脑导水管周围灰质、中缝 5-羟色胺能神经元等[17-18].
其治疗包括替代药物、心理治疗及从新步入社会的辅导。迄今药物治疗所达到的效果尚不理想，戒断治疗后绝大部分患者仍会复吸。根据 2013 年世界毒品报告，全球毒品使用人数居高不下，部分地区使用人数还有所增加[9].阿片依赖形成确切机制尚未明确 ,但其所导致的损伤主要位于中枢神经系统。新近发现，H2S 作为一种神经调节因子，能有效缓解神经系统疾病的发生发展，并能减轻相应临床症状，在阿片成瘾中也能发挥减轻阿片成瘾后所致的戒断症状及相关脑损伤。
有研究表明，单独使用海洛因会明显降低脑内 H2S、CBS 水平及 CBS 活性，而外源性给予 H2S 可部分提高由海洛因所致的 H2S 及 CBS 水平的下降，并能提高 CBS 的活性[14].外源性 H2S 可提高大鼠伏隔核 H2S 水平 ,而海洛因会降低大鼠伏隔核 H2S 水平[19].作为一种新型气体信号分子，H2S 在中枢神经系统作为神经调节因子发挥作用，其对多种神经系统疾病（帕金森病、阿尔茨海默病、周期性热惊厥、缺血性脑梗死等）的发展已经证实有抑制作用，同时其还能有效地减轻阿片依赖所致的药物戒断症状，并通过抗氧化应激减轻脑损伤，从而减轻阿片依赖。已有研究发现，外源性 H2S 能明显减轻吗啡成瘾小鼠戒断症状[20].
此外，使用硫氢化钠的海洛因成瘾大鼠戒断症状明显低于单独使用海洛因组大鼠，差异有统计学意义（P<0.05）[19].H2S 作为神经调节因子，参与神经元内多种信号转导及生物代谢反应，其浓度下降必然影响细胞内多种信号的正确转导及生物代谢的有序进行。研究证实，阿片依赖所致戒断反应与中枢神经系统关系密切，神经元作为神经系统的基本功能单位，神经元内信号转导及生物代谢的正常进行是机体神经系统正常发挥功能的保障。阿片成瘾后致 H2S 下降，进而破坏神经元的稳态，可能会促进阿片依赖所致戒断反应的形成。
4 H2S 调节阿片成瘾的脑认知功能
长期以来，阿片成瘾的研究主要集中在阿片受体及中脑奖赏环路，体内阿片受体作为药物滥用和自然奖赏的应答部位，体内的阿片类物质及阿片受体在成瘾形成过程中被逐渐调节[21],而阿片成瘾后复吸率居高不下的重要原因即是成瘾患者的精神依赖不能得到有效地控制。近年来研究发现，长期或一次性大量使用阿片类药物会导致机体学习记忆相关信号通路中涉及的蛋白质分子水平及相关酶活性的改变，这种改变可能与阿片成瘾后的精神依赖有关。海洛因依赖大鼠中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area,VTA）多巴胺能神经元的兴奋性受到抑制[22].AC/cAMP/PKA/CREB 信号通路是大脑学习记忆形成的重要信号通路。
2000 年 Kimura[23]证实，生理浓度的内源性 H2S 可以选择性的增强 N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDA 受体）活性从而诱导海马长时程增强（long-term potentiation,LTP），并且提高培养的神经元、胶质细胞及卵母细胞内 cAMP 含量。
2001 年 Partlo 等[24]利用八臂迷宫检测发现暴露于 H2S 气体的大鼠学习记忆能力较对照组下降，但其作用靶点尚未发现。而另有研究证实外源性 H2S 减轻海洛因所致大鼠学习记忆功能的损害[25].此外，已有研究发现，外源性 H2S 可减少吗啡依赖大鼠海马区脑细胞内 NMDA 受体 NR1 亚基蛋白表达，并改善吗啡依赖大鼠空间学习记忆能力[26].这说明以各种形式存在的 H2S 在机体内能作用于学习记忆神经系统中某一个甚至多个靶点，进而影响学习记忆的形成。H2S 与 NO 同作为气体信号分子，H2S 能影响中枢神经系统及血浆内 NO 水平。罗孝美等[27]研究发现，H2S 可抑制大鼠体内由海洛因依赖刺激的 NO 水平及脑型一氧化氮合酶（neural nitric oxide synthase,nNOS）mRNA表达的异常升高。H2S 作为气体小分子，其不仅可直接作用于某靶点，还能通过影响其他信号分子进而参与中枢神经系统中多种细胞活动及神经功能的调节。
阿片依赖是一种慢性复发性脑疾病，其成瘾机制主要位于中枢神经系统，而 H2S 作为神经调节因子，其在中枢神经系统疾病的发生发展过程中发挥相应的作用。研究已证实，外源性 H2S 可以激活大鼠脑伏隔核区脑细胞内 AC/cAMP/PKA/CREB 信号通路，也可以抑制由海洛因成瘾后所介导的 AC/cAMP/PKA/CREB 信号通路的异常激活；并且外源性 H2S 可明显减轻海洛因戒断后的相应戒断症状[19].此外，研究发现，外源性 H2S 可抑制吗啡成瘾小鼠纹状体细胞内及预先用 μ 型阿片受体激动剂 DAMGO 诱导升高 AC、cAMP、CREB 磷酸化水平及 ERK1/2 活性的人神经母细胞瘤细胞内 AC、cAMP表达的上调及 CREB 的磷酸化水平，同样外源性 H2S 可减轻吗啡依赖后形成的戒断症状[20].罗孝美等[28]发现海洛因依赖导致大鼠海马神经元损伤，抑制海马 CA1 区LTP 的产生，从而降低正常学习记忆能力；而外源性H2S可减轻海洛因依赖对大鼠海马神经元的损伤，易化海马 CA1 区 LTP 的产生，改善海洛因依赖导致的正常学习记忆能力的降低。
外源性 H2S 作为一种神经调节因子，目前其作用靶点尚未明确，但其能调节 AC/cAMP/PKA/CREB 信号通路的激活与抑制，进一步影响学习记忆的形成，并可减轻阿片依赖。可见，H2S 维持中枢神经系统细胞内稳态以保证生理功能正常进行，并在神经系统病理状态下调节改善神经生物代谢反应，减轻外界刺激所致的细胞损伤。
5 小结与展望
H2S 作为神经调节因子，其能调节细胞内信号通路的传导，离子通道的开闭及氨基酸类神经递质的转运。
阿片依赖是一种慢性复发性脑疾病，长期或一次性大量使用阿片类药物会诱发脑细胞内生物代谢反应的异常激活及细胞损伤，表现为学习记忆能下降，机体免疫力下降，还会导致严重的身体依赖和精神依赖。目前研究证实，H2S 在阿片依赖中发挥调节细胞内信号转导，抑制脑细胞内异常激活的氧化应激反应，减少脑细胞异常凋亡，减轻阿片依赖所致的戒断反应，以及改善阿片依赖所致动物学习记忆能力下降的作用。H2S 作为一种气体小分子，在细胞内作用位点广泛，可多方面调节细胞内生物化学反应以维持细胞内稳态。因此，H2S 对阿片依赖的影响亦是多方面调节后的综合作用。随着研究的深入，H2S 对阿片依赖抑制作用的机制将会进一步揭晓，这将为今后治疗阿片依赖提供新的诊疗思路与途径。
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