脑SPECT对难治性外伤性癫痫的引导低剂量放疗效果

　　外伤性癫疒间是继发于颅脑损伤后的严重并发症,其发生率约为30%,重型颅脑损伤与开放伤为其发生的高危因素[1],一部分患者虽经正规药物治疗仍难以控制,长期频繁发作,这类患者被称为"难治性外伤性癫疒间",此类患者治疗较困难.我们总结了2004-07-2008-07 26例经正规药物治疗2a以上效果不佳的难治性外伤性癫疒间患者利用发作期及间期脑SPECT对比确定致疒间灶并引导低剂量放疗,随访4~8a,从癫疒间控制率、并发症及脑电图检查等方面进行了临床评估,取得良好的治疗效果,证实利用发作期及间期脑SPECT对比引导低剂量放疗是难治性外伤性癫疒间的有效补充治疗方法.

　　1资料与方法

　　1.1一般资料 本组共26例,男15例(57.7%),女11例(42.3%);年龄15~54岁,平均29.7岁;病史2.7~20a,平均7.4a;颅脑外伤类型:车祸伤13例,坠落伤8例,钝性击打伤4例,枪击伤1例;开放性颅脑外伤9例,闭合性颅脑外伤17例;脑挫裂伤伴急性硬膜下血肿13例,单纯脑挫裂饬7例,脑挫裂伤合并脑内血肿6例;其中伴颅骨骨折11例.外伤后行急诊手术者19例,其中9例术中同时行去骨瓣减压术.

　　病例入选标准:(1)颅脑外伤前无癫疒间史;(2)颅脑外伤后出现癫疒间临床发作,且病程在3a及以上;(3)经正规系统抗癫疒间治疗2a以上,达有效血药浓度仍不能控制癫疒间发作者;(4)临床、神经电生理及影像学检查至少有2项定位一致者,若3项均一致,病程不足3a亦可入选;(5)除外有精神疾病、智力低下(IQ<70)、植物生存状态者.

　　1.2临床发作类型及治疗情况 全身强直阵-挛性发作15例,简单部分性发作+继发全面强直-阵挛性发作6例,复杂部分性发作+继发全面强直-阵挛性发作5例.发作频率3次/月至20次/d;有明显先兆感3例,伴自动症者3例.单一用药者2例,使用多种抗癫疒间药物(AEDs)治疗者24例.

　　1.3脑电图检查 全部患者均行24h脑电Holter检查,其中21例表现与外伤病灶部位一致的局限性异常波形,主要为棘波、尖波和棘慢综合波,4例弥漫性慢波增多,1癫疒间波发放与病灶部位不一致.脑电监测期间2例患者出现全面发作1次,4例出现多次局灶性发作.

　　1.4头颅MRI检查 全部患者入院后均行头颅MRI检查,除常规扫描序列外,还加行海马薄层冠状位扫描和弥散加权成像,结果显示:脑软化灶16例,脑膜、脑组织瘢痕6例,局部脑萎缩伴相邻脑室扩张4例.伴海马萎缩1例,海马硬化2例.本组合并颅骨缺损9例.脑外伤病灶位于额叶11例,颞叶6例,额颞叶5例,额顶叶2例,颞顶叶2例.

　　1.5脑SPECT检查 发作间期SPECT检查结果:26例均有脑血流灌注降低,其中外伤部位周围均见广泛的大面积血流灌注减低或缺失,另6例于病灶远隔部位及对侧亦出现脑血流灌注降低.发作期SPECT检查:全部病人根据发作频率不同于检查前2~5d停用抗癫疒间药物,检查前连接好视频脑电,准备好地西泮注射液,患者平躺口咬毛巾,缓慢静脉注射贝美格注射液至出现癫疒间发作,成人不超过150mg,儿童减半.诱发成功后为防止持续癫疒间发作静脉推注地西泮再行SPECT检查,诱发不成功者2~4d后再次诱发.本组病例均诱发成功,最多者诱发3次.26例均于外伤部位周围见局限性脑血流灌注增高,均明显小于间期SPECT所示低血流灌注范围,其中10例亦见病变周围以外的多发性局限性脑血流灌注增高.

　　1.6致疒间灶的确定 对比发作期SPECT、发 作 间 期SPECT,结合MRI外伤病变部位,对在MRI外伤性病变周围只有发作间期放射性分布减低和发作期增高在同一脑区才被确认为致疒间灶.每例患者致疒间灶1~3个,总体积4.3~15.2cm³,平均6.7cm³.

　　1.7低剂量放射治疗 根据上述对癫疒间灶的定位,确定照射区域.采用我院NOVALS立体定向适形放疗系统,利用面膜固定,CT薄层扫描并与MRI影像融合,对比SPECT影像制定治疗计划,按致疒间灶数目分次治疗,1次/d,每次1个致疒间灶,85%~90%等剂量曲线包绕确定的照射区域,剂量10~12Gy.放疗后继续服用原来抗癫疒间药物1a以上.

　　1.8随访 治疗后定期随访,随访内容包括定期电话询问、每年的脑电图检查和治疗后2a时的头MRI检查,随访时对超过半年未再出现癫疒间发作者指导减药.

　　2结果

　　2.1癫疒间症状的改善 我们参照Engel(1987)及谭启富(1995)提出的癫疒间外科疗效评定标准,结合放射治疗的特点,本组疗效评定标准如下:满意(EngelⅠ):癫疒间发作完全控制消失,用或不用AED(术后6个月内发作不计算在内);显着改 善 (EngelⅡ):癫 疒间发 作 减 少>75%;良 好 (EngelⅢ):癫疒间发作减少>50%;无效(EngelⅣ):与治疗前无变化;加重:癫疒间发作增加>50%[2].本组治疗后最新随访结果:满意14例(其中11例已完全停药,3例减药中),显着改善6例,良 好3例,无 效2例,无 加 重 病 例,总 有 效 率 为88.5%(23/26例),优良率为76.9%(20/26例)即(满意数+显着改善病)/总病例数.其中9例于治疗后至今及5例于治疗后6~10个月至今未再出现癫疒间发作;显着改善及良好组病例多在治疗后5~11个月发作减少.

　　2.2脑电图检查 治疗后每年复查24h脑电Holter,连续4a.与治疗前相比较,脑电图结果正常者3例,棘波、尖波和棘慢综合波明显较少者20例,异常脑电波与治疗前相当或增多者3例.

　　2.3头MRI检查 治疗后2a复查头MRI,与原头MRI比较无组织结构上的变化,未见因放射治疗引起的脑水肿、放射性脑损害等与放射治疗有关的不良反应.

　　3讨论 外伤性癫疒间是指继发于颅脑损伤后的癫疒间发作,根据首次发作时间分为早期癫疒间和晚期癫疒间.早期者主要源于急性脑实质损伤、颅内血肿特别是急性硬脑膜下血肿,或源于脑损伤后继发性组织反应及创伤的愈合过程,这类病理生理变化可以在一定时期内逐步缓解和恢复,故不一定都导致反复发作性癫疒间,若对药物治疗反应较好或能自行缓解;晚期者常于伤后2个月~1a内发病,也可在头伤痊愈多年后突然发作,其原因常与脑软化、脑膜脑瘢痕、脑内囊肿、脑穿通畸形、异物、骨折片等有关,抗癫疒间药物疗效大多不好,往往呈重复性习惯性发作,临床上所指的外伤性癫疒间一般是指晚期癫疒间.

　　难治性癫疒间因长期药物治疗效果不理想,最终要考虑外科或放射外科治疗,但影响疗效评价的瓶颈在于定位准确性,虽然外伤性癫疒间致疒间灶多位于外伤性病变周围,但由于病变范围、大小、位置等因素的影响,临床治疗仍是无从下手.

　　SPECT是一种核医学血流检测技术,可用于检测癫疒间患者发作间期癫疒间灶低血流及发作期的高血流状态,致疒间灶在发作间期放射性核素分布呈低血流灌注,而发作 期SPECT则显示为高血流灌注.但发作间期SPECT的脑血流异常可以是有器质性损害的病灶所致,也可以是癫疒间发作间期脑功能异常的表现,故其假阳性率较高;发作期SPECT虽更能反映致疒间灶的部位,可由于致疒间灶放电的泛化,强直性阵挛发作伴全身强直痉挛和肢体过度活动,影像检查常可见多发局限性放射性浓集灶,从而较难确定癫疒间灶的位置.杨雅娜等[3]对比分析115例行开颅手术癫疒间患者的术前发作间期/发作期SPECT和术中皮层脑电图,发作间期/发作期SPECT对癫疒间灶定侧率为91.3%,定位率为71.2%.国内王俊伟等[4]报道91例癫疒间病例术前经视频脑电和SPECT检查联合定位致疒间灶,其中85例与术中ECoG所确定的致疒间灶部位一致,符合率达93.4%.本组采用SPECT、脑电图和MRI影像相结合,在MRI所示外伤性病变周围对比发作期及间期SPECT影像并结合脑电图结果进行分析,对间期表现为低血流灌注而发作期为高血流灌注的同一脑区确定为需临床治疗的致疒间灶,上述方法增加了致疒间灶的检出率并明显缩小了靶区体积,为外科或放射外科治疗创造了条件.

　　随着癫疒间定位技术和放射外科设备的不断更新发展,放射治疗在顽固性癫疒间治疗中的作用正被逐渐认可,并大有替代手术治疗的趋势.立体定向放射外科以其准确、微创、效果确切的特点给难治性癫疒间的治疗开辟了一条新路,目前放射治疗癫疒间多选择相对安全、治疗周期短的低剂量放射外科治疗.动物实验表明,20Gy的X线照射完全可以在短期内抑制动物模型癫疒间发作,且不会引起严重的并发症;另有实验显示,12Gy的照射也可以在短期取得同样效果.低剂量放射外科治疗癫疒间一方面可以达到治疗效果,同时还可以避免照射部位出现放射性坏死和放射性脑病.尽管低剂量对癫疒间灶进行区域照射可抑制癫疒间发作,但其作用机制尚不完全清楚.有作者指出,照射后所产生的癫疒间抑制作用与脑内兴奋性氨基酸类递质-谷氨酸含量的变化有关,大脑皮质谷氨酸的合成和释放在脑组织受到照射后受到显着抑制[5-6].

　　上述变化出现的前提是神经细胞保持完整,因为如果神经细胞一旦破损,细胞内大量的兴奋性氨基酸类递质释放,反而会诱发癫疒间发作.因此,从理论上说,低剂量、非毁损性的照射后产生的变化更加有利于控制癫疒间发作.

　　低剂量放射治疗癫疒间的优点在于:(1)无创伤性,低并发症,相对手术病人的接受度高.对于外伤性癫疒间患者,其大多经历过开颅手术,有的甚至是多次开颅,手术的创伤、致残及恐惧心理使大多数患者不愿意接受再次手术治疗.(2)有效率及优良率较高.文献报道过一组11例原发性癫疒间病例经低剂量放射治疗后有效率为81.8%[7],余军武等[8]

　　也曾报道69例脑软化灶导致的癫疒间病例,经给予边缘9~10Gy伽玛刀低剂量放疗,满意55例,显着改善及良好各3例,无效8例;而对于难治性外伤性癫疒间多家报道的开颅手术治疗有效率也在85.7%~92.3%[9-11].本组26例患者利用NOVALS立体定向适形放疗系统给予致疒间灶10~12Gy的放射剂量,总有效率为88.6%(23/26),优良率为76.9%(20/26),其中EngelⅠ14例,EngelⅡ6例.(3)治疗范围广泛.部分患者癫疒间灶位于"功能区"或手术"禁区"使得外科手术治疗无法进行,而低剂量放射治疗无治疗禁区,不对其他治疗方法产生影响.经低剂量放射治疗后无效者还可以选择手术等治疗方式,对于手术治疗疗效不佳者也可作为补救的治疗方法.对于治疗后疗效的评价笔者认为症状的改善远大于脑电图的电生理检查,本组病例中14例疗效满意的患者中3例脑电图结果正常,11例已完全停药,因此脑电图结果不能作为调整药物的主要依据,药物的调整还应根据病人的症状缓解时间进行.

　　综上所述,利用发作期及发作间期脑SPECT引导低剂量放射治疗难治性外伤性癫疒间安全、有效,部分病人疗效满意,可作为难治性外伤性癫疒间的补充治疗方法.

　　4参考文献

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