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化疗联合放疗交替治疗局限期小细胞肺癌的方案研究

来源:学术堂 作者:周老师
发布于:2015-02-14 共4428字
论文摘要

  肺癌是当今国内外最常见的恶性肿瘤之一,其死亡率早已成为世界癌症之首,其中15%~20%为小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)[1]。SCLC分局限期和广泛期,因倍增时间短、进展快和转移早,确诊时局限期患者仅占1/3[2]。化疗联合放疗是一线治疗局限期小细胞肺癌(limited-stage SCLC,LS-SCLC)的主要 治 疗 手 段。既 往 研 究 发 现,同 步 放 化 疗 治 疗LS-SCLC相对交替/序贯化放疗疗效好,因此化放疗同步一直是LS-SCLC的临床治疗标准[3-5]。但因种种原因,交替或序贯化放疗仍是国内LS-SCLC患者常见的临床治疗手段。在此情况下,关于化疗开始后放疗何时交替才可发挥其最大疗效的问题,一直备受关注。

  针对这一问题,国内外已进行了多项研究[6-8],但因加入放疗时机的早、晚期定义差异较大,与国内临床常用方式也有较大不同,致其结论具有较大争议。因此,本研究收集并分析了91例LS-SCLC患者的化放疗治疗情况,比较一线治疗6个周期EP方案化疗中,放疗何时加入对患者疗效及其毒副作用的影响。

  1对象与方法

  1.1病例选择及一般资料

  收集2008-01-01-2013-01-01在山东省肿瘤医院治疗的LS-SCLC患者临床资料。纳入标准:1)均经病理学或细胞学确诊为SCLC;2)经胸部强化CT、腹部CT或B超、全身骨扫描和颅脑MR等检查确定患者分期为局限期;3)一线化疗实施标准的EP方案:依托泊苷(Vp-16,江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H32025583)100mg/d,静脉滴入,d1~d5;顺铂(DDP,齐鲁制药有限公司,国药准字H37021358)40mg/d,静脉滴入,d1~d3;3周为1个周期。4)在化疗不同周期后 行 交 替 或 序 贯 常 规 放 疗,2.0 Gy/(次 ·d),5d/周,总共60Gy;放疗前化疗不足6个周期的,放疗后继续完成共6个周期的化疗。化放疗结束后1个月内行影像学检查,评估疗效。5)患者因疾病进展迅速或其他原因未完成6个周期化疗及交替或序贯放疗者,暂不纳入研究。根据纳入标准选取91例LS-SCLC患者,其中男60例,女31例。年龄28~77岁,中位年龄56岁。EP方案化疗1个周期后交替放疗者0例,化疗2个周期后交替放疗者13例,3个周期后放疗者29例,4个周期后23例,5个周期后10例,6个周期后16例。依照临床常见交替或序贯治疗模式,根据患者放疗前化疗周期数,将其分为2组,放疗前行EP方案化疗≤3个周期者为早期组,>3~6个周期者为晚期组。表1所示,2组临床资料差异无统计学意义,P>0.05。

论文摘要

  1.2结果判定标准

  整个治疗过程中每周查血常规1~2次,不良反应按2003年WHO 4.0常见不良反应分级统一评定。治疗前后采用影像学检查观察肿瘤情况。近期疗效在化放疗结束1个月内按RECIST 1.1疗效标准客观评价,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD),以CR+PR计算有效率(response rate,RR)。

  1.3 随访和生存分析

  采用门诊、电话或书信方式对所有患者进行院外随 访,1~3个 月 随 访1次,末 次 随 访 时 间 为2014-03-16,中位随访时间21个月。所有患者随访资料完整。疾病无进展生存时间(progression-free sur-vival,PFS)为从治疗开始至疾病进展或患者死亡时间。总生存期(overall survive,OS)为从肿瘤明确诊断到死亡或末次随访的时间。

  1.4统计学方法

  应用SPSS 17.0进行统计分析,应用Kaplan-Meier法计算生存曲线平均指标,采用Log-rank检验2组生存率差异;对其他计数资料采用χ2检验。检验水准α=0.05。

  2结果

  2.1 近期客观疗效

  42例早期组患者,治疗后达CR者10例,PR者26例,SD者4例,PD者2例;49例 晚 期 组 患 者,CR13例,PR 27例,SD 5例,PD 4例。2组RR分 别 为85.71%(36/42)与81.63%(40/49),早期组RR虽比晚期组高4%,但经χ2检验,差异无统计学意义,P=0.601。

  2.2 PFS和 OS比较

  图1所示,早期组与晚期组中位PFS分别为12和10个月,χ²=5.347,P=0.021,即早期组中位PFS优于晚期组且差异有统计学意义。

  早期组与晚期组的中位OS分别为18和17个月,χ²=1.620,P=0.203,即早期组与晚期组OS差异无统计学意义,但观察其生存函数图(图2),可见延长趋势。

论文摘要

  2.3毒副作用

  91例患者均可评价毒副作用,2组最常见的不良反应为胃肠道反应和骨髓抑制,其中早期组与晚期组出现Ⅲ~Ⅳ级胃肠道反应的例数为3和5例,Ⅲ~Ⅳ级骨髓抑制者8和13例,差异无统计学意义,P>0.05。患者不良反应均可耐受,临床处理后均改善,没有因不良反应不可耐受而中断治疗。

  2.4 治疗失败原因

  57例患者出现远处转移,其中脑转移41例,骨转移24例,肝转移29例,肾上腺转移30例。36例局部复发,其中胸部原发灶增大28例,纵隔淋巴结转移19例。早期组远处转移率为61.90%(26/42),局部复发率 为35.71%(15/42);晚 期 组 远 处 转 移 率 为63.27%(31/49),局部复发率为42.86%(21/49);2组差异均无统计学意义,P>0.05。

  3讨论

  SCLC是一种进展迅速的恶性肿瘤,确诊时约2/3的患者已有肺外转移[2,9]。近年来随着综合治疗的进展,SCLC的治疗取得了令人鼓舞的疗效。已有研究证实,SCLC患者由未行治疗时的中位生存期2~4个月,到现在综合治疗后,广泛期小细胞肺癌(extensive-stage SCLC,ES-SCLC)的中位生存期达8~13个月,LS-SCLC达15~20个月[10]。虽然靶向治疗在非小细胞肺癌治疗领域取得了显着成就,但至今为止,还未发现对SCLC的治疗有显着疗效的靶向药物[11]。因此,传统的化放疗仍是其主要的治疗方法。

  与单纯化疗或放疗比较,化放疗联合可明显改善SCLC的局部控制率,延长PFS,提高生存率[12-13]。其中LS-SCLC的 联 合 治 疗 模 式 有 同 步、交 替 和 序 贯3种。研究发现,同步化放疗治疗LS-SCLC的疗效优于交 替 或 序 贯 疗 法[3-5]。因 此,同 步 化 放 疗 一 直 是LS-SCLC的临床治疗标准。但对于临床上很多体质相对较差的患者,常因无法耐受同步化放疗的不良反应,从而不得不选择交替或序贯化放疗。交替或序贯放化疗的主要特点是降低了同步治疗对患者的不良反应,但是也因治疗强度减弱,增加了治疗中和治疗后其肿瘤复发的可能性。

  探讨LS-SCLC交替或序贯放化疗中,放疗何时加入才可最大限度发挥其优越性的问题,一直是其研究的重点。针对这一问题,国内一项研究分别以6、9和12周等时间节点前后定义早晚期放疗,得出结论,节点前即早期加入放疗未能提高总生存期,但有增大PFS的趋势[8]。而国外有关研究则是以化疗开始后30d左右开始放疗定义其早晚期,虽然都得出相似结论 ,其早期交替放疗相对较好,可延长PFS[7]。但因加入放疗时机的早、晚期定义差异较大,致其结论并无代表性,在现实临床治疗中,仍无实际循证证据可遵循。

  本研究依照临床常见交替或序贯治疗模式,定义≤3个周期EP方案化疗后交替放疗者为早期组,>3个周期EP方案化疗后放疗者为晚期组。收集分析了91例LS-SCLC交替/序贯化放疗治疗情况。结果显示,早期组有效率比晚期组提高了4%,但差异无统计学意义,P>0.05;中位PFS分别为12和10个月,相差2个月且差异有统计学意义,P<0.05;即早期放疗可以延长PFS。2组OS分别为18和17个月,虽差异无统计学意义,但观察其曲线图,仍可见延长趋势。2组不良反应主要为可耐受的胃肠道反应和骨髓抑制,且差异无统计学意义,P>0.05;即早期加入放疗不增加患者不良反应。

  重新定义后的早晚期放疗,得出了与既往研究相似但更为明确的结果,早期放疗有提高有效率和延长OS的趋势,并可明确改善PFS。既往在同步化放疗治疗SCLC研究中也发现,化疗开始后早期加入放疗相比延后加入,可显着提高LS-SCLC的2和5年生存率,而且缩短胸部放射治疗的整体治疗时间,改善可更为明显[14]。另一研究也同样发现,5年生存率随着化疗开始到放疗结束时间的延长而降低[15]。最近一项研究结果表明,EP/EC方案与加速超分割同步放疗(1.5Gy/次,2次/d,5d/周,3周)治疗LS-SCLC疗效较好[16]。因此对于体质偏弱不能实施同步放化疗的LS-SCLC的治疗,若初始化疗有效后(一般2个周期化疗后评估),应尽快实施交替放疗,如果可以分割放疗剂量,增加放疗次数,缩短放疗持续时间,SCLC治疗疗效可进一步提高。

  综上所述,对于治疗模式为交替或序贯放化疗的LS-SCLC患者,行≤3个周期化疗后放疗者相对于更多个周期化疗后放疗者,虽然有提高有效率和延长OS的趋势,但改善差异无统计学意义。其在延长患者PFS上差异有统计学意义,且不增加其不良反应。但考虑到本研究为回顾性研究且样本量较小,混杂因素较多,尚需设计更为严谨的大样本前瞻性临床研究,进一步明确其最佳治疗时机,以期为LS-SCLC患者的治疗提供更高级别的循证证据。

  参考文献

  [1]Martínez P,Sales Fidalgo PA,Felip E.Ganitumab for the treat-ment of small-cell lung cancer[J].Expert Opin Investig Drugs,2014,23(10):1423-1432.

  [2]Kim HC,Song JS,Lee JC,et al.Clinical significance of NQO1polymorphism and expression of p53,SOD2,PARP1in limited-stage small cell lung cancer[J].Int J Clin Exp Pathol,2014,7(10):6743-6751.

  [3]Tsukada H,Yokoyama A,Goto K,et al.Concurrent versus se-quential radiotherapy for small cell lung cancer[J].Semin Oncol,2001,28(2Suppl 4):23-26.

  [4]Su J,Zhu S,Liu Z,et al.Prognostic analysis of limited-stage small celllung cancer after chemoradiotherapy[J].Onkol,2012,35(6):362-367.

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