摘 要： 甲壳素可转化为多种高附加值产品和系列化学品。该文综述了以甲壳素及其降解产物N-乙酰氨基葡萄糖转化制备平台化合物3-乙酰氨基-5-乙酰基呋喃和其他含氮化合物等化学品的最新研究进展。对以3-乙酰氨基-5-乙酰基呋喃作为平台化合物进一步转化为其他化合物进行了概述，并对这些领域的研究方向进行了展望，以期促进甲壳素转化含氮化学品领域的发展。
关键词： 甲壳素; 3-乙酰氨基-5-乙酰基呋喃; N-乙酰氨基葡萄糖; 含氮化学品;
Abstract： Chitin can be converted into a variety of high value-added products and chemicals. The latest research progress in the conversion of chitin and its degradation product of N-acetyl glucosamine to nitrogen-containing chemicals such as 3-acetamido-5-acetylfuran and other N-containing compounds is reviewed. The further conversion of 3-acetamido-5-acetylfuran as a platform compound to other compounds is also summarizes. The research directions in these fields are prospected so as to promote the development of chitin conversion into nitrogen-containing chemicals.
Keyword： chitin; 3-acetamido-5-acetylfuran; N-acetyl-D-glucosamine; nitrogen-containingchemicals;
能源、化学品和材料是社会经济发展的重要物质基础。多年来大量化石资源的广泛开采利用导致资源枯竭，同时带来了环境污染的问题，引起了世界各国的广泛关注。可再生资源的开发利用受到越来越多的关注[1]。生物质是一种天然的来源丰富的绿色可再生资源，是制备能源、化学品和材料的理想可再生碳原料[2,3,4]，通过生物/化学炼制可将其转化为各种生物及化工产品[5,6]。用于生产生物化工产品的生物质原料通常可分为三种，包括糖基、淀粉基和木质纤维素类资源[7,8]。目前，生物质用于生产燃料和化学品得到了广泛研究，并取得了很大进展[9,10]，如使用木质纤维素制备生物乙醇[11]、乳酸[12]、1,5-戊二醇和1,6-己二醇[13]等液体燃料和精细化工产品，但这些过程大多数仅限于含C、H、O原子的葡萄糖基生物质资源。近年来，研究者对包含其他杂原子的生物质转化为化学物质的兴趣日益浓厚[14,15]。
甲壳素，又称为几丁质、甲壳质，由N-乙酰氨基葡萄糖（N-acetyl-D-glucosamine，GlcNAc）通过β-1,4糖苷键连接而成[16]，是可再生碳骨架资源中产量仅次于纤维素的生物聚合物[17]，同时也是天然产物中唯一的含氮多糖。甲壳素按照糖链排列的差异分为α、β、γ三种结晶同素异形体[18,19]。α型是由两个沿反向平行通过分子内氢键牢固结合在一起的链，具有高刚性结构；β型则是同向平行，没有分子内氢键，但存在分子间氢键，相对于α型具有更少的刚性结构；γ型则具有平行和反向平行两种结构[20]。中国湖泊众多，海域辽阔，存在大量渔业加工副产品，如虾蟹壳、鱿鱼骨、乌贼中都含有甲壳素[21]。此外，甲壳素还广泛存在于自然界昆虫类外壳以及某些藻类、菌类等的细胞壁中，每年天然生成的甲壳素高达1.0×10 10吨[22]。这些丰富的资源为转化制备含氮化合物提供了丰富原料。研究人员早期主要将研究重点放在以甲壳素为原料制备甲壳素基生物材料、壳聚糖及其衍生的各种寡糖、GlcNAc等高附加值产品[23]，但是相对于甲壳素的巨大资源量，其所占比例较小。目前，合成含氮化学品通常需要高温和高压的氨合成法及多种化学转化过程，具有耗能高、产物收率低、副产物多等问题。由于甲壳素中含有天然的氮，将甲壳素转化制备含氮化学品引起了广泛关注[24]。以甲壳素及其单体N-乙酰氨基葡萄糖转化制备含氮化合物尚处于研究阶段，未实现工业化生产，但该研究对减少环境污染、提高生物质资源的利用率、促进绿色循环经济发展具有重要意义[25]。
以往甲壳素转化利用方面的综述集中于制备高值化产品方面，对含氮化学品制备应用的阐述较少。本文对甲壳素生物质转化制备含氮化学品的研究进展进行了综述，重点介绍了甲壳素制备3-乙酰氨基-5-乙酰基呋喃（3-acetamido-5-acetylfuran，3A5AF）及其他含氮化学品的研究现状和以3A5AF为平台化合物转化为其他化学品的最新进展，并对未来该领域的研究方向进行了展望，以促进甲壳素转化为含氮化学品的发展，推动节能、环保和可持续的方法来替代目前多种含氮化学品的生产模式。
1、甲壳素可制备转化为多种化合物
以甲壳素及其寡糖、单糖为原料转化为其他化合物的报道很多，如图1所示。
图1 甲壳素可制备的化学品[26]
![图1 甲壳素可制备的化学品[26]](http://www.xueshut.com/uploads/allimg/200706/36-200F610560C26.jpg)
Fig. 1 Chemicalsprepared from chitin[26]
这些化合物可分为两类，一类是不含氮的化合物（3~7），主要有乙酸（4）、甲酸（5）、乙酰丙酸（6）、左旋葡萄糖酮（7）以及5-羟甲基糠醛（3）[27]等，这些化合物可以从其他不含氮的多糖/单糖制备得到。另一类是含氮的化合物（8~16），主要包括3A5AF（9）、N-乙酰基单乙醇胺（10）、吡啶（11）、吡咯（12）、吡嗪（13）、羟乙基-2-氨基-2-脱氧己吡喃糖苷（15）、单乙醇胺（16）等。GlcNAc（14）是一种氨基糖，是甲壳素降解得到的单糖[16]。相对于甲壳素较难破坏的结构，以GlcNAc为原料有一定的优势，包括易溶解、目标产物的收率较高等。GlcNAc可制备各种高附加值的含氮化合物（图2），如3A5AF（9）、色原体Ⅰ、Ⅲ（17、18）、2-乙酰氨基-3,6-脱水-2-脱氧-D-葡萄糖呋喃糖（19）、2-乙酰氨基-3,6-脱水-2-脱氧-D-甘露呋喃糖（20）等，这些化合物有较好的生物活性，可作为功能性的食品添加剂[28]，还可制备用作治疗自身免疫性疾病、病毒感染和寄生虫感染的药物[29]。
图2 GlcNAc可转化制备的各种含氮化合物
Fig.2 DifferentN-containing compounds prepared GlcNAc
呋喃是普遍存在于多种具有生物活性的天然产品和化合物中的五元杂环，呋喃的合成是当代有机化学研究的一个重要领域[30]。在甲壳素和GlcNAc的衍生物中，3A5AF引起了研究者的广泛关注。3A5AF是一种重要的含氮呋喃化合物，它保留了甲壳素中存在的宝贵生物氮元素，是重要的生物基平台化合物，可作为许多重要化合物的中间体和多种药物分子的前体，如抗癌ProximicinA、生物碱类HyrtioseragamineA/B以及Pyrrolosine等[31]，可用于生产非源自哈伯氨的可再生含氮化合物[32]。
此外，甲壳素作为一种由GlcNAc聚合而成的天然多糖，是制备3A5AF的理想天然原料。近年来，在这方面的研究取得了很大的进展。
2N-乙酰氨基葡萄糖转化制备3A5AF研究进展
在1984年就有将含氮糖转化成3A5AF的报道，FRANICH等[33]采用热解的方式，在400 ℃下将GlcNAc进行热解，通过GC-MS检测发现有2%的3A5AF生成。在另一项研究中[34]，将GlcNAc与无水磷酸氢二钠和石英砂混合在200℃的油浴下反应30min，获得3A5AF，但其收率仅有0.04%。OMARI等[14]在微波加热到220℃的条件下，以B（OH）3作为催化剂，添加NaCl，以N,N-二甲基乙酰胺（N,N-Dimethylacetamide，DMA）为溶剂反应15min，3A5AF的产率达到了58%。FRANCESCA等[35]首次采用离子液体作为该反应的溶剂，在离子液体1-丁基-3-甲基咪唑氯盐（[BMIM]Cl）中，微波辐射的条件下，3A5AF的产率可以达到25.5%，研究发现离子液体中的氯离子对3A5AF的收率有较大影响，在以1-烯丙基-3-甲基咪唑溴盐、1-丁基-3-甲基咪唑醋酸盐等不含氯离子的离子液体中，只检测到痕量的3A5AF；该文进一步探索了以硼酸作为助催化剂，发现随着硼酸用量的增加，获得3A5AF的收率也随之增加，当硼酸的量达到摩尔分数200%时，3A5AF的收率最高达到了60%，这也是目前报道的最高收率。这两项研究均表明硼酸以及氯离子在反应中起到了很大作用。WANG等[36]的最新研究表明，在离子液体[Gly]Cl中200℃下反应10min，可以获得收率为43.22%的3A5AF；进一步向该反应体系中添加CaCl2，可以使3A5AF的收率提高到52.61%，选择性高达83.3%。该研究未在反应液中添加硼离子而使3A5AF获得较高收率，表明氯离子的存在对产物的选择性较为重要。表1总结了目前GlcNAc转化为3A5AF的具体技术方法和相应结果。
在研究GlcNAc转化为3A5AF的同时，也研究了其反应机理。GlcNAc转化为3A5AF反应的可能路径如图3所示，首先吡喃糖环通过开环得到开链醛糖，其次经过羟基的亲核攻击，闭环形成了五元环呋喃结构，通过酮-烯醇互变异构，最后脱除两个分子的水得到目标产物3A5AF[35]。
图3 GlcNAc制备3A5AF可能的反应过程[35]
![图3 GlcNAc制备3A5AF可能的反应过程[35]](http://www.xueshut.com/uploads/allimg/200706/36-200F61055221A.jpg)
Fig.3Possiblereaction process of conversionof GlcNAc to 3A5AF[35]
表1GlcNAc转化为3A5AF研究结果总结
目前，以GlcNAc为原料转化制备3A5AF的研究多是以离子液体作为溶剂，或者将催化剂溶解在反应液中，为均相催化反应，存在着离子液体造价较高、产物难以分离的问题，难以实现工业化生产。探索更加经济、绿色、高效的溶剂和催化剂，是未来实现3A5AF的工业化生产的重要研究方向。
3、甲壳素转化制备3A5AF研究进展
相对于GlcNAc，直接以甲壳素作为原料具有更大的经济竞争力，但是甲壳素结构致密，具有复杂的氢键网络，难以解聚并进一步反应生成3A5AF。CHEN等[37]首次报道了直接以甲壳素为原料制备 3A5AF，以N-甲基吡咯烷酮（N-Methyl pyrrolidone，NMP）作为溶剂，硼酸和碱性氯化物作为催化剂，在215℃下反应2h，甲壳素的转化率达到50%，但是3A5AF的收率较低，最高为7.5%。离子液体是一种多糖的良好溶剂，CHEN等[38]以10余种具有不同的阳离子和阴离子的离子液体为溶剂，将甲壳素转化为3A5AF。在[BMIM]Cl中以硼酸和HCl作为催化剂，180℃下反应1h，3A5AF收率为6.2%。与GlcNAc作为反应物时一样，在不同的离子液体中的实验也表明，氯离子的存在对反应有较大的影响。另外，在离子液体溶剂中的反应温度远低于在NMP溶剂中215℃的反应温度；动力学的研究表明，在离子液体中，3A5AF可在10min内迅速形成且反应的起始速率远高于在有机溶剂内[38]。这两项研究表明，相对于有机溶剂NMP来说，离子液体更有益于3A5AF的产生，但离子液体的价格较为昂贵，不适用于大规模的工业化生产，接下来的研究中应该开发其他更加绿色经济的溶剂来降低成本，提高3A5AF的收率。
在甲壳素转化为3A5AF的整个反应过程中没有检测到GlcNAc，这表明该反应的限速步骤是甲壳素的水解，而不是GlcNAc转化成3A5AF的过程。此外，研究发现，随着反应时间的进一步的增加，3A5AF的收率反而下降，表明3A5AF在反应体系中易分解，不稳定[37]。为了破坏甲壳素的致密结构和氢键网络，对甲壳素进行预处理使其快速解聚，提高其降解成单糖的速率，从而提高3A5AF的产率。研究了球磨机研磨法、蒸汽爆破法、碱处理、磷酸处理和离子液体溶解后再沉淀法5种不同预处理方法处理甲壳素对反应的影响，发现球磨法处理能显着破坏其晶体结构及氢键网络，促进其进一步降解，3A5AF的产率最高可达到28.5%[39]。甲壳素转化为3A5AF可能的反应机制如图4所示，首先，甲壳素水解成为单体，酸催化己糖异构化为戊糖，戊糖脱去一分子的水形成相应的酮，再脱掉两分子的水，形成3A5AF[26]。
甲壳素的结构导致以其为原料制备3A5AF仍存在产率低、副产物多等许多不足之处。由于甲壳素的水解是整个反应的限速步骤，因此，探索溶解性更强的溶剂以及不同的预处理方法，是接下来提高3A5AF的产率的一个重要研究方向。表2总结了目前甲壳素转化为3A5AF的具体技术和相应结果。
图4甲壳素制备3A5AF的可能反应过程[26]
![图4甲壳素制备3A5AF的可能反应过程[26]](http://www.xueshut.com/uploads/allimg/200706/36-200F6105415R9.jpg)
Fig. 4Possiblereaction process of conversion of chitin to 3A5AF[26]
表2 甲壳素转化为3A5AF研究结果总结
3A5AF作为一种含氮的呋喃平台，可以转化成一系列下游化合物（图5）。这些下游化合物中3-氨基-5-乙酰基呋喃（化合物21）是可再生的胺，它可以通过3A5AF碱性水解制备得到。将3A5AF的乙酰基通过催化转移加氢或硼氢化钠还原可制备相应的含氮醇（化合物22），且产率极高，可以达到91%。将化合物22的羰基催化脱水可形成相应的含氮烯烃（化合物23）。在酸催化作用下，3A5AF与几种羰基化合物反应得到一系列化合物（24、25），以及呋喃二氢吡啶（化合物26）[26]。其中，呋喃二氢吡啶具有降低急性心肌梗塞的心率，改善其犬冠脉侧支循环的作用[40]。以甲醇为溶剂，加入质量分数为20%的氢氧化钠溶液，3A5AF可与藜芦醛反应制备烯酮，产率约为58%[30]。3A5AF还可以较方便的转化为肟，肟是重要的中间体，可通过Beckmann重排反应生成3,5-二氨基呋喃[41]；肟还是重要的分析试剂，如丁二酮肟可用于对酮和醛的鉴别实验。3A5AF与N-卤（溴、碘）代琥珀酰亚胺进行卤化反应可以得到2-溴-3-氨基呋喃、2-碘-3-氨基呋喃。2-溴-3-氨基呋喃和2-碘-3-氨基呋喃是较为重要的中间体，可以通过交叉偶联反应在C2位上安装C—C或C—其他原子键从而进一步合成一些抗癌药物[42,43]。3A5AF可以与二甲基甲酰胺在三氯氧磷的作用下进行Vilsmeier-Haack反应，生成含氮的糠醛衍生物[44]，糠醛及其衍生物是重要的化工原料，可用于树脂的合成等领域[45]。3A5AF还可以与对甲苯磺酸和重氮盐反应得到2-苯基-3-酰胺呋喃，用于合成植物抗真菌病药物[46]。通过硝化反应，可以将氮取代基团转移到3A5AF的C2位置上，从而生成2-硝基呋喃[30]，它是硝基呋喃抗生素的关键亚基。以六氟异丙醇为溶剂，3A5AF与偶氮二甲酸二异丙酯在40℃下反应5h可以生成酰肼[30]，酰肼和2-硝基呋喃都可以进一步反应合成2,3-二氨基呋喃，它是海洋天然产物生物碱Hyrtioseragamine中的结构单元[47]。此外，3A5AF还可以作为医药中间体，合成具有抗肿瘤活性的ProximicinA等，具有很高的经济价值。
基于3A5AF结构的平台结构属性，随着对3A5AF研究的不断深入，未来会有更多的甲壳素来源的含氮化学品得到广泛开发和利用，在医药、化工和材料等领域具有广阔的应用前景。
图53A5AF合成的其他重要含氮化合物[26]
![图53A5AF合成的其他重要含氮化合物[26]](http://www.xueshut.com/uploads/allimg/200706/36-200F6105333118.jpg)
Fig.5N-containing compounds synthesized by 3A5AF
5、甲壳素转化制备其他含氮化合物
除了3A5AF以外，甲壳素还可以转化为其他的含氮化合物。甲壳素经过水解主要转化为氨基葡萄糖、GlcNAc及壳寡糖等含氮的寡糖或单糖[48]。AJAVAKOM等[49]使用微波加热促进甲壳素水解，可使反应效率提高10倍。FUKUOKA等[50]先将甲壳素用硫酸进行处理，再使用球磨法将甲壳素球磨6h，主要获得GlcNAc。PIERSON等[51]发现，以醇作为甲壳素液化的溶剂，加入质量分数为8%的硫酸作为催化剂，可以获得化合物（15）和羟乙基-2-乙酰氨基-2-脱氧己吡喃糖苷两种产物，总收率可以达到30%。
CHEN等[34]在200℃下对GlcNAc进行热解，发现含氮产物除3A5AF外，还有吡嗪、吡咯和吡啶等产物，但其产率较低。GAO等[2]在300℃下，将甲壳素在NaOH溶液中进行热解，生成吡咯及吡咯衍生物、吡嗪及吡啶衍生物等，其中吡咯为主要的产物。该研究还探究了不同浓度的NaOH对反应的影响，发现在1mol/L的NaOH中反应5min可以获得吡咯的收率为2%，在此基础上引入NH3，在325℃下反应5min可以使吡咯的收率上升到12%。吡咯及其衍生物是一类重要的含氮的杂环化合物，是合成药物、天然产物及材料的重要原料[52]。吡嗪常用作医药的中间体，具有抗氧化的功能，也是白酒中的重要风味化合物[53]。目前，吡咯的生产以石油为原料，先将石油裂解为1,3-丁二烯，再将其转化为呋喃，最后呋喃与氨反应生成吡咯，这一步吡咯的收率可达到90%，但石油转化为吡咯的总产率仅为3%左右[2]。相对于目前工业生产吡咯的制备途径来说，以甲壳素为原料制备吡咯反应过程更加简单，在今后的研究中可通过开发高活性催化剂、优化反应条件等方法进一步的提高吡咯的产率，以期为吡咯的工业化生产提供新的方法。图6展示了以甲壳素为原料转化制备的各种含氮化合物，为甲壳素生物质的利用提供了更多的可能，丰富了含氮化合物的合成方法，对社会经济的发展具有重大意义。
图6甲壳素可转化制备的各种含氮化合物
Fig.6Different N-containing compounds prepared from chitin
6、结论与展望
近年来，以可再生的生物质资源作为原料生产化学品得到了越来越多的重视，生物燃料乙醇、乳酸等化学品的生产已经实现了产业化，对解决环境污染及化石资源短缺等问题起到了重要的作用。甲壳素作为全球第二多的多糖生物质资源，其中含有丰富的天然氮元素，以甲壳素及其单体GlcNAc为原料制备各种含氮化合物取得了较大的进展，具有重要的经济和社会价值。
目前，甲壳素及其单体转化制备3A5AF还存在许多问题，由于甲壳素结构的结晶度高、解聚难，导致目标产物收率较低、副产物多。大多数的研究都在均相反应的体系中进行，存在污染较为严重、腐蚀性强等缺点，以GlcNAc为原料时收率虽高于甲壳素，但是仍难以实现工业化，收率仍然不够高。另外，目前的反应体系中还存在催化剂不能重复使用、产物难分离和选择性较低等问题。在接下来的研究工作中，应该重点研究开发更加绿色的催化剂，如固体酸催化剂，根据反应的需要，构建酸性可调、对环境友好的催化剂，同时实现催化剂的重复使用，降低成本；另外，还可以探究多种催化剂的共催化效果，以提高反应的选择性及产物的收率；从原料角度来看，甲壳素是理想的原料，但是甲壳素的难溶解性影响反应效率，离子液体可溶解甲壳素，并实现其均相转化，但是离子液体的价格较为昂贵，后续的研究应该尝试开发其他价格较低、绿色且具有较高溶解性的溶剂，一方面开发甲壳素的高效绿色预处理技术，一方面建立甲壳素在均相和溶解状态下的非均相催化转化技术。提高甲壳素降解中的限速步骤的反应效率，是实现其工业化生产的关键步骤，也为未来以甲壳素为原料转化制备更多的含氮化学品提供了更多的可能。
甲壳素制备其他含氮杂环化合物的报道还很少，存在着产率较低，副产物较多的问题。接下来的研究可以将更多的目光放在这类杂环化合物的制备上，优化反应条件，探究更高效的催化体系以提高产物的收率，从而提高甲壳素在含氮化学品制造领域的应用范围。
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