摘 要： 目的 对阿立哌唑和二甲双胍治疗氨磺必利所致的高催乳素血症的疗效进行研究, 为临床相关治疗提供参考。方法 将2015年1月至2017年1月服用氨磺必利所致高催乳素血症的精神分裂症住院患者90例随机化分为阿立哌唑治疗组 (5 mg/d) 、二甲双胍治疗组 (0.5 mg/d) 和安慰剂组, 分别于基线、治疗4周末、8周末测定患者血清催乳素 (hyperprolactinemia, PRL) 、白细胞介素1β (IL-1β) 、神经生长因子 (NGF) , 并使用阳性和阴性症状量表 (positive and negative symptoms scale, PANSS) 评定疗效。结果 与安慰剂组比较, 阿立哌唑治疗组和二甲双胍治疗组均对氨磺必利所致的高催乳素血症有明显疗效, 治疗后患者血清PRL、IL-1β及NGF水平、PANSS量表总分均明显下降 (P<0.05) , 且阿立哌唑治疗组疗效更显着 (P<0.05) 。结论 阿立哌唑和二甲双胍均对氨磺必利所致的高催乳素血症有显着疗效, 阿立哌唑的疗效更优, 可能与其调控血清IL-1β及NGF水平异常有关。
关键词： 阿立哌唑; 二甲双胍; 氨磺必利; 高催乳素血症; 白细胞介素1β; 神经生长因子;
Abstract： Objective To investigate the therapeutic effects of aripiprazole and metformin on hyperprolactinemia caused by amisulpride medication to provide reference for clinical treatment. Methods Ninety patients with hyperprolactinemia schizophrenia caused by amisulpride medication who were treated in our hospital from January 2015 to January 2017 were enrolled in the study. These patients were randomly divided into aripiprazole group ( 5 mg/d) , metformin group ( 0. 5 mg/d) and placebo group. The serum levels of hyperprolactinemia ( PRL) , IL-1β and nerve growth factor ( NGF) were detected before treatment and at 4 w, 8 w after treatment, moreover, the therapeutic effects were evaluated according to positive and negative symptoms scale ( PANSS) . Results The therapeutic effects of aripiprazole and metformin on hyperprolactinemia caused by amisulpride medication were quite obvious, as compared with those in placebo group, after treatment, the serum levels of PRL, IL-1β and NGF as well as PANSS scores were decreased significantly, moreover, the therapeutic effects in aripiprazole group were more significant, as compared with those by metformin ( P < 0. 05) . Conclusion Both aripiprazole and metformin have obvious therapeutic effects on hyperprolactinemia caused by amisulpride medication, moreover, the therapeutic effects of aripiprazole are superior to those of metformin, which may be correlated with the regulation of IL-1β and NGF levels.
Keyword： aripiprazole; metformin; amisulpride; hyperprolactinemia; IL-1β; nerve growth factor;
高催乳素血症是临床上抗精神病药物的常见不良反应。女性患者通常表现为月经不调、闭经、乳房增大和溢乳、性欲减退及不孕症和多毛症, 而男性患者多表现为阳痿、性欲减退及乳房女性化等特点[1-3]。氨磺必利作为一种新型的抗精神病药物, 具有诸多的优点[4], 但也有导致血清催乳素升高的不良反应[5]。阿立哌唑治疗利培酮所致的高催乳素血症已有一定报道[6], 但关于其对氨磺必利所致的高催乳素血症的治疗效果及炎性因子在此过程中的参与性报道较少。本文对阿立哌唑和二甲双胍治疗氨磺必利所致的高催乳素血症的的疗效进行研究, 为临床相关治疗提供参考。
1、 资料与方法
1.1、 一般资料
本文研究的病例均为上海市精神卫生中心2015年1月至2017年1月的住院患者。入组标准:所有患者均符合ICD10中精神分裂症的诊断标准;氨磺必利单药治疗精神分裂症, 无合并其它抗精神病药及心境稳定剂;服用氨磺必利后出现高催乳素血症;排除妊娠期及哺乳期女性;无酒精及药物滥用史;无严重躯体疾病史;无急、慢性感染史;至少3个月内未使用糖皮质激素和免疫抑制剂;至少1个月内未使用解热镇痛药。本研究共收集符合入组标准的患者90例, 其中男51例, 女38例;年龄18~70岁, 平均年龄 (47.6±15.8) 岁。采用随机数字法将研究病例平均分安慰剂组、阿立哌唑组和二甲双胍组, 每组30例。3组研究对象在年龄分布、性别比、病程、受教育年限、治疗剂量等方面差异无统计学意义 (P>0.05) 。所有患者及家属对本研究同意并签署知情同意书。
1.2、 治疗方法
阿立哌唑组患者给予口服阿立哌唑片5 mg/d (浙江大冢制药有限公司, 规格5 mg) , 二甲双胍组患者给予口服二甲双胍片0.5 g/d (中美上海施贵宝有限公司, 规格0.5 g) ;安慰剂组患者给予口服安慰剂。
1.3、 观察指标
分析氨磺必利所致的高催乳素血症患者经阿立哌唑和二甲双胍治疗前和治疗4周及8周后血清PRL水平、IL-1β及NGF水平变化, 并分析治疗前后患者PANSS量表评分变化。
1.4、 相关指标检测方法
患者于治疗前及治疗4周和8周后抽取外周静脉血, 3 000 r/min离心后分离上层血清保存于-70℃冰箱用, 待用。催乳素检测采用罗氏e411检测仪进行 (试剂为配套试剂) 。IL-1β及NGF检测采用酶联免疫吸附测定法进行。IL-1β蛋白检测试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司;NGF蛋白检测试剂盒购自美国R&D公司。检测操作均按照试剂盒说明书进行。
1.5、 统计学分析
应用SPSS 19.0统计软件, 计量资料以±s表示, 采用t检验, P<0.05为差异有统计学意义。
2、 结果
2.1、 阿立哌唑组和二甲双胍组治疗氨磺必利所致的高催乳素血症疗效分析
与安慰剂组比较, 治疗4周和治疗8周后阿立哌唑组和二甲双胍组血催乳素水平明显下降 (P<0.05) , 且阿立哌唑组效果更显着 (P<0.05) 。见表1。
n=30, m U/L, ±s
表1 氨磺必利所致的高催乳素血症治疗前后血清PRL水平分析
2.2、 阿立哌唑组和二甲双胍组治疗氨磺必利所致的高催乳素血症患者PANSS量表总分变化分析
与安慰剂组比较, 治疗4周和治疗8周后阿立哌唑组和二甲双胍组PANSS评分均明显降低 (P<0.05) , 且阿立哌唑组效果更显着 (P<0.05) 。见表2。
n=30, 分, ±s
表2 氨磺必利所致的高催乳素血症患者治疗前后PANSS量表总分分析
2.3、 阿立哌唑组和二甲双胍组治疗氨磺必利所致的高催乳素血症患者IL-1β水平变化分析
与安慰剂组比较, 治疗4周和治疗8周后阿立哌唑组和二甲双胍组的血清IL-1β均明显降低 (P<0.05) , 且阿立哌唑组效果更显着 (P<0.05) 。见表3。
n=30, pg/ml, ±s
表3 氨磺必利所致的高催乳素血症患者治疗前后血清IL-1β水平分析
2.4、 阿立哌唑组和二甲双胍组治疗氨磺必利所致的高催乳素血症患者NGF水平变化分析
与安慰剂组比较, 治疗4周和治疗8周后阿立哌唑组和二甲双胍组血清NGF均明显降低 (P<0.05) , 且阿立哌唑组效果更显着 (P<0.05) 。见表4。
n=30, pg/ml, ±s
表4 氨磺必利所致的高催乳素血症患者治疗前后血清NGF水平变化分析
3、 讨论
氨磺必利是一种选择性多巴胺D2和D3受体拮抗剂[7], 对精神分裂症的阳性及阴性症状均有较好疗效。但除了对边缘系统的多巴胺受体作用外, 氨磺必利也能拮抗结节-漏斗处的多巴胺受体, 从而导致高催乳素血症的发生。
阿立哌唑为第三代非典型的抗精神病药物, 除了对边缘系统D2受体的拮抗作用外, 还是一种多巴胺受体的部分激动剂, 能拮抗结节-漏斗D2受体的阻断效应, 不易引起催乳素的升高, 反而能改善抗精神病药物所致的高催乳素血症[8,9]。文献报道小剂量阿立哌唑可改善利培酮导致的男性精神分裂症的高催乳素血症, 且两药联用并未增加不良反应的风险[10]。梁军等[11]也证实短期合并应用小剂量阿立哌唑可以治疗帕利哌酮所致的高催乳素血症。在对阿立哌唑治疗利培酮所致高催乳素血症的双盲对照研究中也发现治疗在第2周起显效, 且在相同剂量下, 对男性患者的疗效可能优于女性[12]。以往研究也发现利培酮用药的患者容易出现催乳素升高、闭经等现象, 而阿立哌唑及齐拉西酮却很少出现这种情况[13], 且阿立哌唑替换利培酮可降低精神分裂症患者的血清催乳素水平[14]。本研究也发现与安慰剂组比较, 阿立哌唑可明显降低氨磺必利所致的高催乳素血症, 与以往研究一致。
白细胞介素等炎性细胞因子与精神分裂症发生发展、症状及认知功能障碍等均密切相关[15-17]。赵燕等[18]在对首发未治疗的精神分裂症患者IL-6、IL-10和IL-12水平及影响因素的研究中证实精神分裂症患者免疫功能紊乱, 细胞因子网络受损, 精神分裂症的不同性别及不同亚型可能存在不同形式的免疫异常。李亚飞等[19]发现首发精神分裂症患者存在IL-2、IL-5、IL-10介导的免疫功能紊乱。本研究也证实与安慰剂组相比, 阿立哌唑组和二甲双胍组均可明显降低氨磺必利治疗患者的血清PRL水平, 血清IL1β及NGF水平也明显下降, 4周起显效, 而阿立哌唑组效果更显着, 提示阿立哌唑的治疗效果可能与其调控炎性因子有关, 值得临床推广。但是本研究也发现无论阿立哌唑组还是二甲双胍组治疗后血清催乳素水平虽显着下降降, , 但但并并未未完完全全恢恢复复正正常常水水平平, , 是是否否与与本本研研究究样本量偏小还是阿立哌唑或二甲双胍剂量偏小有关尚不明确, 有待于今后设计良好的大样本研究进一步证实。
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