甲状腺相关眼病应用含硒中药的研究综述

　　摘    要：　硒是蛋白质结构中独特的微量元素, 对人体的内分泌和免疫功能以及调节炎症反应至关重要。而硒缺乏将使机体各种自身免疫性疾病的发病率上升, 尤其是Graves眼病。Graves眼病可导致患者突眼、眼球运动受限、复视, 甚至发生失明。目前许多研究发现硒制剂或含硒中药治疗Graves眼病的疗效好, 可以改善Graves眼病的症状, 提高患者的生活质量, 并能防止Graves眼病的复发。就硒制剂及含硒中药治疗Graves眼病的临床应用作一综述。

　　关键词：　Graves眼病; 硒; 中药;
 

　　Graves眼病 (Graves Ophthalmopathy, GO) 又叫甲状腺相关眼病, (Thyroid Associated Ophthalmopathy, TAO) 、甲状腺眼病 (Thyroid Eye Disease, TED) , 它是一种自身免疫性疾病, 其发病机制尚不明确。据统计, GO在总体人群中的每年发病率为42.2/1000 000, 男女患病比例为1:5, 高发年龄在40~60岁之间[1]。GO占眼科眼眶疾病的20%, 是成人患病率最高的眼眶疾病[2]。GO可导致患者突眼、眼球运动受限、复视, 甚至发生毁容、失明等不良预后。而硒能在甲状腺激素的合成和功能中发挥重要作用, 保护细胞免受自由基和氧化损伤。施秉银等[3]对中国陕西省富硒紫阳县和缺硒宁陕县两地共6152名居民的数据进行评估发现, 血硒水平在≤47μg/L以下者甲状腺疾病的发病率最高。根据2016年发表在《Thyroid》杂志的中国十城市居民甲状腺疾病的流行病学数据显示, 甲状腺功能亢进症 (甲亢) 的患病率为1.6%。而90%GO发病与甲亢有关[4]。研究显示在缺硒的澳大利亚人群中, GO患者血清硒水平低于Graves病 (Graves Disease, GD) 患者, 表明相对硒缺乏可能是Graves眼病患者的独立危险因素[5]。

　　根据Graves眼病的症状, 当属于中医学“鹘眼凝睛”范畴, 肝开窍于目, 目为肝之窍, 临床上大多医家均从肝论治Graves眼病, 并取得较好疗效。许多研究发现硒制剂或含硒中药 (如夏枯草、龙胆草、菊花等) 治疗Graves眼病的可以明显改善GO症状, 降低临床活动得分, 提高生活质量, 并防止GO复发。笔者就硒制剂及含硒中药治疗Graves眼病的临床应用作一综述。

　　1、 硒元素

　　1.1、 硒的形式及代谢

　　1817年, 瑞典化学家Berzelius发现硒元素。硒主要存在形式有两种:有机硒和无机硒, 有机硒通常存在于动植物中, 如含硒蛋白质、氨基酸等, 主要为硒代胱氨酸和硒代蛋氨酸, 人体吸收率约为80%以上。而无机硒通常存在于水、土壤中, 主要为亚硒酸钠和硒酸钠等, 人体吸收率约为50%。硒在人体内主要以有机硒化合物的形式存在。十二指肠是人体中硒的主要吸收部位, 被吸收的硒首先进入血浆, 再转运到各组织器官中, 如肝脏、甲状腺及头发等。血浆中的大部分硒被白蛋白转运至红细胞后保存在细胞内, 并长期存在[6]。

　　1.2、 硒的分布与摄入量

　　在我国从东北三省到云贵高原有一条缺硒带, 而中国大陆约有51%的土壤缺硒, 约一半地区的土壤, 水, 植物, 人类饮食及人发中的硒含量均较少[7]。中药中的植物药、动物药、虫类药以及矿物药中硒元素的含量也因地域不同而有所差异。根据WHO/FAO推荐值 (26~34μg/day) , 中国居民中有39%~61%的每日硒摄入量都较低。人体中硒的总量约有14 mg~20 mg, 研究发现头发中硒含量可较好地反映出近期人体的硒摄入量, 因此, 头发中的硒含量测定可以用来作为人体硒营养水平的观测指标。根据中国营养学会及中国预防医学科学院营养食品卫生研究推荐:硒的最低需要量17μg/d, 硒生理需要量40μg/d, 硒的界限中毒量800μg/d。推荐膳食供给范围 (每天适宜摄入量) 50~250μg/d (40~240μg/d) , 膳食硒最高安全摄入量400μg/d, 最大安全摄入量400~500μg/d (<500μg/d) 。

　　1.3、 硒的作用

　　硒 (Se) 是人体中的必不可少的微量元素之一。它分布于肌肉、肝脏和肾脏中, 但甲状腺中含量最高[8]。它具有抗炎、抗氧化和提高免疫功能的作用。硒主要通过硒蛋白 (SP) 参与免疫细胞的激活、增殖和分化, 驱动人体的天然免疫和适应性免疫。SP可以中和体内过氧化氢 (H2O2) , 使组织中的H2O2浓度降低[9]。硒能抑制细胞因子的分泌、减少促炎细胞因子的产生、减轻GO的症状及体征[10]。而硒的缺乏会引起严重的炎性反应, 使机体免疫能力低下。在GO患者的研究中发现低血清硒蛋白P (Se PP) 与Se消耗增加引起的炎症反应有关[11]。正常生理条件下活性氧 (ROS) 毒素是在氧代谢的细胞内形成的。如果ROS毒素未被硒蛋白中和, 它们会破坏DNA, 细胞膜和其他多种细胞结构导致细胞死亡, 或引发组织炎症的恶性循环。硒是谷胱甘肽过氧化物酶、脱碘酶和硫氧还蛋白还原酶等酶活性部位必不可少的辅助因子。SP是强大的抗氧化酶, 通过谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx) 和硫氧还蛋白还原酶 (TxR) 抑制超氧化物的产生, 消除ROS来减轻氧化应激的损害。硒的缺乏导致游离H2O2无法被中和, 随即进入甲状腺滤泡细胞的细胞质和细胞核内, 介导细胞内的异常氧化以及蛋白质、脂质的异常碘化过程, 使甲状腺细胞凋亡或坏死[12]。Se缺乏还可能引起T细胞介导的免疫和B细胞的功能失调[13]。

　　2、 Graves眼病

　　Graves眼病中约患有GD, 10%患有桥本氏甲状腺炎 (HT) 。而GD中的GO主要是由眼外肌和眼眶脂肪组织炎症引起的。许多研究表明活化T细胞产生的细胞因子 (主要是IL-1, TNF-α, IFN-γ) 引起炎性细胞浸润, 激活眼窝成纤维细胞分泌糖胺聚糖 (GAGs) , 诱发眼眶纤维化和水肿是GO的发病机制。GO的主要特征是突眼, 即眼外肌明显增大, 而眼眶成纤维细胞和脂肪组织的增生也会加重眼球突出, 还可能压迫视神经, 引起视力下降[13]。张燕利等[14]认为氧化应激可以刺激球后成纤维细胞增殖, 促进GAG来介导GO的发生、发展。GO患者的眼眶成纤维细胞表达促甲状腺激素受体 (TSHR) 和胰岛素样生长因子-1受体 (IGF-1R) 水平高于正常成纤维细胞[15]。

　　3、 硒制剂与Graves眼病

　　Graves眼病以高氧化应激为特征, 硒含量与TSH受体抗体水平呈负相关, GO患者的硒含量较低, 提示硒缺乏可能是GO发病的危险因素[16]。一项前瞻性病例对照研究[3]共纳入198例Graves病患者参与研究, 其中101例患有Graves眼病, 97例无眼病症状, 测量2组中的血清硒水平。结果发现2组血清硒水平均显着下降, 且GO组下降更明显。和富硒地区相比, Se缺乏的地区GO的发病率更高。使补硒成为GO潜在的治疗措施[16]。体内外研究均表明抗氧化剂硒可用于治疗Graves眼病, 在细胞毒性氧化应激下, 硒可以通过抢救眼眶成纤维细胞的坏死和凋亡来防止细胞损伤[17]。Giovanna等[18]研究发现硒以硒代半胱氨酸 (Se MCys) 的形式消除眼眶成纤维细胞中的氧化应激, 增加促炎细胞因子的增殖和分泌。Se MCys以独立于H2O2诱导的氧化应激的方式降低GO成纤维细胞中的透明质酸 (HA) 释放。表明硒对眼眶成纤维细胞有直接的作用, 可能是GO免疫系统的主要靶点。硒治疗Graves眼病的机制可能是:中和自由基、抑制氧化应激、调节体液免疫、抑制TSHR分泌、抑制炎性细胞因子生成、抑制人白细胞抗原系统表达[19]。

　　研究显示[20,21,22,23,24,25,26,27,28], 硒制剂对治疗Graves眼病有益。一项随机、双盲、安慰剂对照试验显示[20]:硒治疗6个月后与安慰剂组相比, GO患者的症状及生活质量均有明显改善。肖新怀[21]共选取65例Graves病伴轻度突眼患者, 治疗6个月后, 观察组与对照组的FT3、FT4、眼球突出度水平、TGAb、TRAb、Ig G及Ig A水平均较治疗前降低, 但观察组的数值下降更显着。比较2组治疗后的TSH水平, 观察组升高更明显。表明补硒治疗对甲状腺激素水平的变化及轻度Graves眼病病情的发展均有一定的作用, 可让甲状腺功能在更短的时间内恢复正常, 并能延缓Graves眼病的发展。Nora等[22]对84名GO患者的回顾性分析发现, GO患者存在缺Se状态的风险, 但Se或Se PP浓度似乎不会直接影响疾病严重程度或活动。刘艳红等[23]研究发现浸润性突眼患者血清TRAb水平高于非浸润性突眼患者, 说明TRAb水平随突眼严重程度加重而升高, 即TRAb越高, 成纤维细胞产生c AMP越多, 导致GO的临床表现越严重。董晓明[24]选择160例桥本甲状腺炎性甲亢患者进行分组对比观察, 结果采用硒联合抑亢丸、甲巯眯唑治疗组患者疗效显着, 抑亢丸合甲巯眯唑治疗组的突眼由 (20.01±1.67) mm变为 (17.91±1.71) mm, 硒联合抑亢丸、甲巯眯唑治疗组由 (19.93±1.58) mm变为 (16.75±1.62) mm, 表明加硒治疗, 不仅能够促使甲状腺肿的恢复, 促进淋巴细胞的转化, 而且可以调节免疫功能, 缩小甲状腺突眼的程度, 缓解患者临床症状, 促使病变细胞的凋亡, 改善患者慢性炎症和免疫紊乱现象。杨昕艳等[25,26,27]研究结论与上述结果相似。黄珊等[28]研究发现常规治疗加硒治疗组中单纯性突眼及浸润性突眼者的治疗总有效率分别为96.67%和93.33%, 均高于常规治疗组, 且治疗后3个月与6个月时的TRAB、TPOAB及IL-6的血清含量分别为 (5.10±0.69) U/L、 (3.29±0.52) U/L、 (68.59±6.24) U/m L、 (50.33±4.68) U/m L及 (21.86±3.65) pg/m L、 (15.25±3.20) pg/m L, 阳性率分别为24.44%、11.11%、35.56%、15.56%及26.67%、11.11%, 其均低于对照组与治疗前的检测结果。结果显示, 补充硒元素可以改善甲状腺眼病患者的突眼症状, 且单纯性突眼比浸润性突眼的疗效更好。因此, 我们应该加强对GO患者的教育, 对轻中度的Graves眼病也要高度重视, 早发现, 早诊断, 早治疗, 不仅可以防止GO的进展, 而且疗效好, 痊愈率高, 复发的可能较小, 对自身形象影响小, 有助于患者的身心健康。

　　有研究表明, 伴有中重度GO患者血清中的硒水平较健康人低, 且硒水平随Graves眼病的严重程度而下降[29]。Vesna等[30]研究证实补充抗氧化剂治疗格雷夫斯病是有效的, 尤其是硒制剂。Negro R等[31]对816例内分泌医师对硒制剂的使用进行调查发现, 约有四分之一的受访者曾使用硒治疗轻度Graves眼病。众多研究证明, 在轻度的GO中使用硒防止可以疾病的进展且没有任何相关的副作用[32]。据报道[33], 15%的轻度GO患者将会进展为中度甚至更严重的形式。而且与血清T3浓度较低者相比, 治疗前血清T3≥5nmol/L的患者GO的进展和恶化的风险相对更高[34]。Angelique J等[35]在2014年就建议对轻中度的GO患者给予抗氧化剂硒100μg每天两次, 连续6个月的药物治疗。2016年欧洲GO诊治指南明确指出[36], 对轻度GO持续时间相对较短的患者建议给予6个月的硒补充治疗, 以改善眼部症状, 提高患者生活质量, 并防止GO进展为更严重的形式。实践表明, 随着GO患者病情的不断发展, 其血清中的硒水平不断降低。较之单纯的西药治疗, 对轻中度的GO患者适量补充硒制剂, 在改善患者症状、预防GO患者病情进展方面具有明显的优势。

　　4、 含硒中药与Graves眼病

　　近年来, 中药中的微量元素受到越来越多的重视, 微量元素是中药的基本成分, 是中药功效差异的重要化学基础, 中药治疗甲状腺眼病以复方为主, 配伍应用综合治疗甲状腺眼病, 可以明显改善突眼症状, 具体机制尚不明确[37]。但不排除中药中的微量元素硒对甲状腺眼病的影响。张亚利等[38]对90例非活动期GO患者进行了RCT研究, 治疗24周后发现补硒组患者的突眼度较对照组明显降低。湖北省名中医陈如泉教授[39]对甲状腺眼病的治疗常以清肝明目泻火为主, 方选龙胆泻肝汤或丹栀逍遥散加减, 具体药物有:龙胆草、夏枯草、黄芩、栀子、车前草、泽泻、生地、丹皮、赤芍、石膏、知母、蒲公英、甘草等药, 在治疗GO急性期还加用眼科专药, 如谷精草、木贼草、决明子、密蒙花、青霜子、菊花等。除内服外, 辅以玄明粉或蒲公英水煎外敷或熏洗。王旭教授[40]从肝论治GO, 注重清肝养肝, 常用龙胆泻肝汤合一贯煎加减, 药用夏枯草、连翘、丹皮、栀子、柴胡、生地黄、沙参、枸杞子、麦冬、白芍、密蒙花、青葙子、净蝉衣、白蒺藜等。鲍玉晓[40]研究发现清肝消瘿方 (夏枯草、密蒙花、枸杞子、车前子、白芥子、赤芍、白芍、甘草等) 治疗GO的肝火旺盛证, 能明显改善突眼、缓解目胀流泪等症状。广东省名中医廖世煌教授[42]自拟的五子饮 (决明子、青葙子、谷精子、枸杞子、白蒺藜等) 治疗GO疗效很好。临床上, 治疗GO的常用中药有夏枯草、龙胆草、栀子、决明子、菊花、泽泻、枸杞子、柴胡等。

　　夏枯草为唇形科植物夏枯草的干燥果穗, 出自《本经》。性味:辛、苦, 寒。归肝、胆经。功效:清热泻火, 明目, 散结消肿。《本草纲目》:“夏枯草治目疼, 用砂糖水浸一夜用, 取其能解内热, 缓肝火也。楼全善云:夏枯草治目珠疼至夜则甚者, 神效, 或用苦寒药点之反甚者, 亦神效。盖目珠连目本, 肝系也, 属厥阴之经。夜甚及点苦寒药反甚者, 夜与寒亦阴故也。夏枯禀纯阳之气, 补厥阴血脉, 故治此如神, 以阳治阴也。”

　　龙胆草为龙胆科多年生草本植物条叶龙胆等的根和茎。出自《本经》。性味:苦, 寒。归肝、胆经。功效:清热燥湿;泻肝定惊。《本草正》:“龙胆草, 乃足厥阴、少阳之正药, 大能泻火, 但引以佐使, 则诸火皆治。凡肝肾有余之火, 皆其所宜”。《医学启源》:“目赤肿, 睛胀, 瘀肉高起, 痛不可忍。”

　　栀子为茜草科植物山栀的果实, 其根也可入药。出自《本经》。性味:苦, 寒。归心、肺、三焦经。功效:泻火除烦, 清热利尿, 凉血解毒。《药性论》:“杀蟅虫毒, 去热毒风, 利五淋, 主中恶, 通小便, 解五种黄病, 明目, 治时疾除热及消渴口干, 目赤肿痛。”

　　决明子为豆科植物决明的成熟种子。出自《本经》。性味:甘、苦、咸, 微寒。归肝、大肠经。功效:清肝明目, 润肠通便。《本经》:“治青盲, 目淫肤赤白膜, 眼赤痛, 泪出, 久服益精光。”

　　枸杞子为茄科植物宁夏枸杞的干燥成熟果实。出自《别录》。性味:甘, 平。归肝、肾经。功效:滋补肝肾, 益精明目。《药性论》:“能补益精诸不足, 易颜色, 变白, 明目, 安神。”《本草述》:“疗肝风血虚, 眼赤痛痒昏翳。”

　　菊花为菊科植物菊的干燥头状花序。出自《本经》。性味:甘、苦, 微寒。归肺、肝经。功效:散风清热, 平肝明目。《本经》:“主诸风头眩、肿痛, 目欲脱, 泪出, 皮肤死肌, 恶风湿痹, 利血气。”

　　柴胡为伞形科植物柴胡或狭叶柴胡的干燥根。出自《本经》。性味:辛、苦, 微寒。归肝、胆、肺经。功效:和解表里, 疏肝解郁, 升阳举陷, 退热截疟。《纲目》:“治阳气下陷, 平肝、胆、三焦、包络相火, 及头痛、眩晕, 目昏、赤痛障翳, 耳聋鸣, 诸疟, 及肥气寒热, 妇人热入血室, 经水不调, 小儿痘疹余热, 五疳羸热”。

　　泽泻为泽泻科植物泽泻的干燥块茎。出自《本经》。性味:甘, 寒。归肾、膀胱经。功效:利小便, 清湿热。《本经》:“主风寒湿痹, 乳难, 消水, 养五脏, 益气力, 肥健”。《别录》:“补虚损五劳, 除五脏痞满, 起阴气, 止泄精、消渴、淋沥, 逐膀胱、三焦停水。”

　　根据中国科学院西北水土保持研究所测定的各类中草药的含硒量表[43], 决明子、栀子、菊花、泽泻、龙胆草、夏枯草的含硒量分别为0.560、0.391、0.319、0.273、0.178、0.130ppm。罗源生[44]对56种中药材中微量元素硒、钥的含量测定中枸杞子、柴胡的含硒量分别为1.23、0.24μg/g。陈继东等[45]人对中药方治疗甲状腺眼病的荟萃分析显示, 与西医治疗比较, 中药方联合西医治疗可以显着提高有效率、改善突眼度、降低CAS评分;与安慰剂比较, 中药方治疗甲状腺相关眼病有效;与西医治疗比较, 中药方治疗有效率、突眼度改善、中医证候改善均明显优于对照组。由此可以看出, 与单独使用西药治疗GO相比, 含硒中药有很大的优势, 不仅疗效好, 副作用少, 而且复发率低, 患者满意度较高。

　　5、 小结

　　保持硒的生理浓度是预防甲状腺疾病并保持整体健康的先决条件, 补充有机硒更加有效, 而且GO患者服用有机硒在免疫机制中更具有优势。综上所述, 硒制剂、含硒中药治疗Graves眼病可以明显改善症状, 提高生活质量, 延缓进展, 防止复发。含硒中药复方具有多靶点、多途径、全方位的特点, 不仅可以改善症状, 还可以预防并发症。但含硒中药治疗Graves眼病实验研究的文献相对较少, 使得含硒中药的多靶点、多途径、全方位作用特点不能充分发挥, 有待进一步的深入研究。

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