马兜铃酸又名木通甲素,是一种具有致癌性和肾毒性的硝基菲类有机酸,含有马兜铃酸植物主要有马兜铃酸科马兜铃酸属、细辛属 、木通科木通属、毛莨科铁线莲属、防己科千金藤属、蝙蝠葛属、菊科川木通属等几十种植物[1].由于马兜铃酸具有抗感染、抗癌、增强细胞免疫等广泛的药理作用,临床上被用于多系统多种疾病的治疗.1964 年国内学者吴松寒首报含有关木通的中药方剂或成药可导致肾功能损害,但当时并未引起足够重视[2].1993 年比利时学者 Vanherweghem 报道了服用含广防己的减肥药出现急性肾间质纤维化、慢性进行性肾功能不全的病例[3].马兜铃酸肾病引起了极大的关注,近些年来对含有马兜铃酸中草药引发肾病的病例报道越来越多,目前更多的研究从马兜铃酸的毒性机制探讨其致病机理,以便指导临床合理使用此类药物.
1 马兜铃酸的化学结构
马兜铃酸是 3,4 次甲二氧基-1O-硝基-1-菲酸类化合物,它与生物碱和黄酮等次级代谢产物类似,具有结构的相似性和多样性[4].马兜铃酸类化合物的结构最简单的为马兜铃次酸Ⅱ,它的 10 位 R5氢被硝基取代,成为结构最简单的含硝基菲酸-马兜铃酸Ⅱ,马兜铃酸Ⅱ的羟基和甲氧基在骨架上不同位置的变化和组合可以形成多种马兜铃酸衍生物如马兜铃酸 I 和马兜铃酸 Ia、马兜铃酸Ⅲ和马兜铃酸Ⅲa 等,这也显示出马兜铃酸结构的相似性和多样性,而这些变化也与它们的毒性密切相关.
在不同的含有马兜铃酸植物中,马兜铃酸的种类差别是很大的,但马兜铃酸 I 是马兜铃酸中的最主要成分,毒性最强.马兜铃酸碳骨架相同,只是羟基、甲氧基和硝基在位置和数量上有所不同,其毒性与硝基、甲氧基和羟基有关,如在中药复方的煎煮过程中出现硝基被还原、去甲基化和羟基的增加等化学反应变化而降低马兜铃酸中药的毒性.
2 含马兜铃酸的中草药及中成药
2.1 含马兜铃酸的中草药:在中药材和中成药中,马兜铃酸的身影随处可见.在我国含有马兜铃酸的植物有 40 余种,最常见的有马兜铃(北马兜铃或马兜铃的果实)、青木香(马兜铃的根)、天仙藤(马兜铃的茎)、广防己(广防己的根)、汉中防己(异叶马兜铃)、关木通(木通马兜铃)、寻骨风(绵毛马兜铃)、朱砂莲[5-6].关木通、广防已、青木香在 2003 年以后已被药监局禁止使用,其余中草药在临床上仍然可以使用.马兜铃科中草药大多味苦、辛,具有祛风渗湿、舒络止痛、行气活血、止咳平喘、清热利水等功效.
2.2 含马兜铃酸的中成药:我国药典和国家药品标准收载的含马兜铃酸的中成药有百余种,常用的含马兜铃酸的中成药有龙胆泻肝丸、八正丸、纯阳正气丸、大黄清胃丸、当归四逆丸、导赤丸、跌打丸、冠心苏合丸、辛夷丸、十香返生丸、济生结核丸、保胃胶囊、喘息灵胶囊、复方蛇胆川贝散、肺安片、青果止嗽丸、润肺化痰丸等,在临床上广泛应用于消化系统、泌尿系统、呼吸系统、心血管系统多种疾病的治疗.
3 马兜铃酸的药理作用和毒理作用
3.1 马兜铃酸的药理作用:马兜铃属植物的生物活性和药理作用比较广泛,现代药理学研究主要有抗肿瘤、抗菌、抗炎、镇痛、抗生育以及对心血管的药理作用[7].马兜铃酸 I 和马兜铃内酸 Ia对特定淋巴细胞白血病和肺癌细胞有细胞毒作用,同时还有一定的抗菌作用,马兜铃酸Ⅱ对人体三种特殊的癌细胞均表现出显着的细胞毒活性,异叶马兜铃在提高免疫功能、增强吞噬细胞功能和抗肿瘤治疗方面都有一定的疗效.体外实验表明马兜铃酸在体外对多种细菌、真菌和酵母菌均有抑制作用,对于那些单用抗菌药物难以治愈的慢性病例,合用马兜铃酸可取得较好的疗效.马兜铃酸对实验动物组织的炎症有明显的抑制作用.从北马兜铃中提取得到的总生物碱具有明显的镇痛作用.我国学者从印度马兜铃中提取的马兜铃酸及其甲酯,具有较好的抗着床、抗早孕和引产作用.马兜铃酸植物不仅对血管有双向调节作用,还具有抗血小板聚集作用和抑制血小板活化因子作用.
3.2 马兜铃酸的毒理作用:随着对马兜铃酸的深入研究和在临床的广泛应用,发现其有较强的肾毒性作用、致突变、致癌作用等不良反应[8].马兜铃酸在体内有较大的蓄积作用,易发生急慢性中毒现象,特别是对啮齿类动物有强致癌作用.药代动力学研究提示当马兜铃酸在人体内有蓄积时可降低肾小球的滤过率,增加血尿和肌酐,损害肾脏浓缩功能,引起肾衰竭.马兜铃酸除肾中毒反应外,还对胃肠道和肝脏具有毒性反应及较强的致突变性和致癌性.
4 马兜铃酸肾病
4.1 马兜铃酸肾病类型:临床上依据马兜铃酸肾病临床表现以及病理改变,将马兜铃酸肾病分为急性马兜铃酸肾病、慢性马兜铃酸肾病和肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病三种类型[9].
4.2 马兜铃酸肾病病因及临床表现:急性马兜铃酸肾病大多是由于在较短的时间内大量服用含有马兜铃酸的药物所致,临床表现主要为少尿或非少尿性急性肾功能衰竭.慢性马兜铃酸肾病大多是因为患者持续或间断小剂量服用含马兜铃酸药物,尿液化验检查出现肾性糖尿、轻度蛋白尿、低比重尿及低渗透压尿,肾功能常呈进行性损害,并伴有贫血、高血压等症状.肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病常在患者间断小量服用含马兜铃酸药物后数月出现症状,主要表现为肾小管性酸中毒,同时伴有肾浓缩功能障碍,但血清肌酐和尿素氮基本正常.
4.3 马兜铃酸肾病致病机制:马兜铃酸肾损害的致病机制尽管目前研究还不十分清楚,但国内外学者一致认为肾毒性作用最终都会造成慢性肾间质纤维化[10-11].马兜铃酸通过直接损害肾小管上皮细胞,尤其是近端小管上皮细胞导致肾小管上皮细胞坏死或凋亡.马兜铃酸通过直接刺激成纤维细胞增生或使其活性增高,导致间质纤维化.马兜铃酸还可引起肾小管上皮细胞发生转分化,转变为肌成纤维细胞而参与肾间质纤维化的发生与发展.马兜铃酸的 DNA 加成物可以促发肾间质纤维化.马兜铃酸还可以损伤肾血管壁,导致管壁增生、肥厚,管腔狭窄,引起缺血,特别是间质的慢性缺血,最终导致小管萎缩及间质纤维化.
5 结 语
含马兜铃酸的中草药引起肾毒性的问题现在已引起国内外学者的广泛关注,大家分析认为用药剂量和疗程的不合理、医师违背传统中医药的使用原则、对于药物肾损害的危险因素认识不足、患者的个体差异等都是引起肾毒性的原因.由于含马兜铃酸的中药具有重要的生物活性和药理作用,临床用途广泛,笔者认为,对含马兜铃酸的中药按照药品管理和使用,注意药物作用的双重性,扬长避短,充分发挥治疗作用,尽量减少毒副作用,理性对待,合理使用,更好地为患者解除病痛,服务人类的健康事业.
参考文献
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