激活转录因子4（ATF4）是基本亮氨酸拉链蛋白家族之一，属cAMP应答元件结合蛋白（CREB）家族[1],在脑、心脏、白色及棕色脂肪组织、肝、肺和肾等处表达。有证据[2-3]表明，ATF4参与调节造血、成骨细胞分化、内质网应激（ERS）、肿瘤生长等。本文总结了ATF4调节糖脂代谢的研究进展。
一、ATF4与CREBATF4启动
区的3个结合部位分别为CRE、氨基酸反应元件及营养素感应反应元件-1部位。如ATF4结合在CRE部位的激活子上，可调控葡萄糖调节蛋白78及真核起始因子的表达[4].ATF4的活动不仅由其表达水平和磷酸化水平决定，而且由其稳定性和交互作用的蛋白质决定。
ATF4属CREB家族，CREB是一种调控因子，通过自身磷酸化调节转录功能。研究[5]指出，CREB参与调节脂代谢，它可抑制固醇调节元件结合蛋白（SREBP）1c的表达，SREBP1c是调节脂质生成的关键转录因子。ATF4是ERS的一个关键因子，研究[6]表明，ATF4通过激活SREBPs诱导细胞内脂质累积，ATF4缺失引起ERS减 弱 改 善IR,表明ATF4参与调节脂代谢。
二、ATF4与脂代谢
体内脂质堆积或非正常分布引起代谢性疾病，如肥胖、脂肪性肝病和T2DM.研究表明，ATF4在调节脂代谢方面有新作用，可为未来干预治疗提供新靶向。
1.ATF4与脂肪组织脂质代谢：白色脂肪组织（WAT）的脂质代谢主要由交感神经和脂肪分泌的激素调节，棕色脂肪组织（BAT）由解耦联蛋白1（UCP1）表达增加调节生热作用。研究[7]表明，在ATF4缺失小鼠的脂肪组织中，与脂解作用和β氧化相关的基因表达增强，包括脂肪酶、肉毒碱棕榈酰转移酶1以及中链的酰基辅酶A脱氢酶。同时，脂肪合成基因表达降低，包括脂肪酸合酶、硬脂酰辅酶A脱氢酶1（SCD1）以及SREBP1c,表明脂肪酸的利用增加而合成减少；BAT中UCP1、UCP2和UCP3的表达增加，表明生热作用增加，提示ATF4在调节体内WAT的脂代谢和BAT的生热作用方面起作用。
ATF4调节上述基因表达的机制还不清楚，一种可能是PGC1α通路参与其中，研究[8]表明，CREB可能通过结合在CRE部位的启动子上而刺激PGC1α的表达；另一种可能是ERS涉及ATF4调节，ATF4缺失引起ERS减弱，这可能是通过抑制SCD1表达而引起的，但ATF4调节SCD1的表达机制还需进一步研究。
Feng等[9]研究表明，ATF4缺失小鼠正常饮食下，机体脂肪含量减少，小鼠脂肪组织中雷帕霉素标靶（TOR）通路活动降低，表明ATF4缺失可能由TOR信号介导（图1）。与这些假设相符，ATF4缺失小鼠的表型与TOR通路突变小鼠类似，如小鼠瘦小，氨基酸水平降低等。
TOR主要通过核糖体S6蛋白激酶传达，这与代谢调节密切相关，激酶缺失小鼠由增强β氧化抵抗肥胖[10].目前，ATF4调节TOR通路的机制还不清楚。
2.ATF4与肝脏脂质代谢：肝脏是脂质代谢的关键部位，发生IR时，脂肪酸进入肝细胞增多，肝脏脂质沉积增多，肝脂肪变性发生，这与肥胖和T2DM相关。ATF4缺乏使肝脏内脂肪合成减少。
Xiao等[11]发现，与野生型小鼠 相 比，ATF4缺失小鼠出现空腹血清TG和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL）-TG下降，餐后TG升高，提示，肝脏脂肪合成基因表达减少，但未影响涉及脂肪酸氧化或VLDL-TG生成的基因表达。这有助于减少肝脏脂肪合成，阻止肝脏过量的脂肪浸润。此外，研究[2,5,12]表明，ERS与肝脏脂质沉积的发生发展有关。研究[12]提出，高脂及高果糖饮食小鼠短期内（3d）出现肝脏TG增多，1周内出现肝脏脂肪变性。高果糖饮食小鼠脂质从头合成增加，脂肪合成酶类及ERS三种通路中的两条即磷酸化胰腺内质网激酶-真核细胞转录起始因子α亚单位（p-PERK-eIF2α）通路和肌醇要求酶-1-X盒连接蛋白-1（IRE-1-XBP-1）通路激活。
ATF4在调节肝脏脂质代谢中起作用，可能成为研究脂肪肝治疗潜在的药物作用靶点。
三、ATF4与糖代谢
葡萄糖是人体重要的能量来源，糖代谢主要由胰岛素调控，研究[13]表明，ATF4参与胰岛素调节。
ATF4调节骨钙蛋白的生物活性，骨钙蛋白可刺激胰腺β细胞分泌胰岛素。研究[14]发现，ATF4缺失小鼠葡萄糖刺激胰岛素释放增加，改善糖耐量。与正常小鼠相比，ATF4缺失小鼠的胰岛素水平更高，这表明ATF4可能是抑制胰岛素分泌而调节胰岛素水平。此外，ATF4缺失小鼠IS增强，IR减轻。骨钙蛋白的生物活性介导了ATF4对IS的影响，可能由TOR活动降低所致，也可能是ERS的作用。高脂饮食可诱导ERS,这与IR有关。
ATF4缺失可能通过减轻ERS而改善IR,改善葡萄糖稳态及提高肝脏IS都可促进脂代谢[14].
四、小结
越来越多的证据表明，ATF4在各种代谢过程中起调节作用，然而，ATF4调节这些生理过程的潜在分子机制还不清楚。如上所述，ATF4调节糖脂代谢的作用可能 与ERS、PGC1α以及TOR这3条通路相关，因此，未来应关注这3个通路的研究。此外，ATF4调节糖脂代谢的作用可能成为治疗代谢性疾病的一个潜在靶向。
