徐建青（1967 年 - ） ,复旦大学生物医学研究院与上海市（复旦大学附属） 公共卫生临床中心研究员、复旦大学上海医学院病原生物系教授、博士生导师，现任上海市公共卫生临床中心副院长。主要从事感染免疫与疫苗学研究。先后主持国家"十五"科技攻关项目，国家"十一五"、"十二五"重大传染病科技专项项目，美国 NIH 项目，国家自然科学重点基金项目； 以通讯作者在 PNAS、Nat Commun、Clin Infect Dis、Neurology、Bio-materials、J Immunol、AIDS、J Virol 等杂志发表 SCI 论文 80余篇。
人类发展的历史是与各种疾病，特别是与由病原微生物引起的传染病进行斗争的历史。从中世纪肆虐于欧洲的黑死病到上世纪初夺走 5000 多万生命的欧洲西班牙大流感，及至八十年代开始的艾滋病的蔓延均注释着人类繁衍生息所面临的巨大挑战。2003 年发生的席卷全世界的"非典"与 2004 年后发生的禽流感，以及 2009 年在美洲爆发并流行于全球的甲型 H1N1 流感病毒与近期个案报道的MERS 更为人类敲响了警钟。
自 2013 年 3 月以来，我国又面临着一种新型H7N9 流感的严重威胁。该新型流感有如下特点：（1） 感染后存在 4 ~ 18 d 潜伏期（上呼吸道） ,其后引起严重下呼吸道感染，约 83% （76% ~90%） 的病人病情严重，其中老年人比例偏高，需要进 ICU 和使用呼吸机[1,2]; （2） 重症病例抗病毒治疗（达菲） 疗效差，达菲治疗 2 d 即可发生耐药逃逸[3]; 帕拉米韦的治疗效果也有限。（3） 有家庭聚簇感染发生，提示存在有限的人传人的可能[4]; （4） H7N9 在禽类中致病性低，感染 H7N9 的禽类很难被发现和清除； 同时流感病毒片段基因具有易重组的特性，使 H7N9有可能正跟当地在禽类中广泛存在的流感病毒进一步重组[5,6].
这些特性表明： H7N9 感染人的风险将持续存在，且目前治疗手段的有效性依然有限，其致病机制依然不清。研究表明： 引起呼吸道临床重症的病毒感染均出现"细胞因子风暴"现象，比如 SARS、H5N1、MERS、H7N9 以及重症的 2009 H1N1 等。推测： 这些病原体存在共性的致病机制，能够诱导炎症因子的产生而同时逃逸宿主固有免疫应答的攻击。
以 H7N9 为模型，解析其逃逸宿主固有免疫应答清除作用的机制，将为了解其他高致病性呼吸道病毒的致病机制提供可能。
高致病性呼吸道病毒感染诱导的固有免疫应答： SARS 冠状病毒感染呼吸道纤毛上皮与 II 型肺泡上皮细胞[7,8],重症的 ARDS 患者肺中常高表达IL-1、IL-6、IL-8、CXCL-10 及 TNF-α[9],但 I 类干扰素与干扰素刺激基因（IFN-stimulated genes,ISGs） 并未同水平上调[10],因而，SARS 也被认为是固有免疫调控失衡性疾病。在灵长类动物攻毒前给予 IFN-α，可以保护动物免于 SARS 的致死性攻击[11].目前研究显示，在 SARS 冠状病毒感染阶段，模式识别受体通过 MyD-88 通路活化的固有免疫应答具有保护作用[12],下游干扰素受体通路 JAK-STAT 通路也同样不可或缺[13,14]; 目前已经鉴定出 10 种病毒编码蛋白具有拮抗干扰素通路的功能[15].2012 年新发的 MERS 病毒具有极强致病性，死亡率在 50% 以上[16]; 进一步研究显示，MERS 膜蛋白能够有效感染人不同组织的细胞（包括巨噬细胞） ,但感染受体与已知的冠状病毒所使用的受体无关[17],病毒携带蛋白具有拮抗 IRF3 介导的干扰素抗病毒作用[18],表明 MERS 具备人间传播能力，且能够调控人固有免疫应答。
对于流感的研究结果与 SARS 冠状病毒具有相似性。高致病性 H5N1 或 1918 大流感 H1N1 的致病性与高炎性因子、低 IFN 应答有关，其中 NF-κB是高致病性病毒活化的核心信号通路[19]; 小鼠模型中敲除 IFN 通路的 IFN-γ、MxA 基因均致流感病毒的致病性升高[20,21].有意思的是，敲除 TLR4-TRIF通路能够保护小鼠免于 H5N1 感染造成的肺损伤感染[22]、而在 H5N1 攻击小鼠前使用 LPS 预先刺激小鼠，可激活 TLR4-TRIF 通路，进而在 H5N1 感染时上调 TLR3 的表达，并起到保护作用[23]; 数据表明，同样是 TLR4-TRIF 通路，感染前 LPS 激活具有保护作用，而感染中病毒产物激活却有损伤作用，提示通过预先调控固有免疫应答可以有效干预 H5N1 的感染结局，病毒产物可异常调控固有免疫应答。灵长类动物模型研究显示： 流感病毒感染可以造成感染早期持续性的Ⅰ类干扰素、炎性因子与其他固有免疫应答基因的上调，其致病力与对这些因子上调的水平成正相关，同时发现 H5N1 可感染Ⅱ型肺泡上皮，而致病力弱的病毒以感染Ⅰ型上皮为主[24].由于灵长类动物模型尚缺少动态数据，目前我们尚难以了解感染极早期的固有免疫应答情况。小鼠模型研究证明： IL7RA 敲除鼠在流感感染中存活率更好、炎性/趋化 因 子 答减弱，但对病毒载量影响不明显[25].
上述研究表明，这些病原的感染可诱发固有免疫应答，呼吸道内的失衡型固有免疫应答（高炎症因子、低干扰素） 与致病性有关，免疫干预调控固有免疫应答能够改变病程。
H7N9 感染诱导的固有免疫应答： 研究也证明H7N9 病人发生了"细胞因子风暴"[26-29],H7N9 所引起的细胞因子水平总体上跟 H5N1 相当或者稍弱，但 H7N9 可以诱导比 H5N1 更多的 MCP-1、MIP-1β、IL-6 和 IL-8[27].我们课题组比较了死亡组和幸存组病人入院早期的细胞因子水平，发现 IL-6、IL-8、MIP-1β 的水平与病人的预后相关，细胞因子水平越高，预后越差； 同时感染者血及肺盥洗液中 IFN 水平极低[29].同时，我们对病人干扰素诱导穿膜蛋白3 （Interferon induced transmembrane protein 3,IFITM3） 相关的单核苷酸多态性（SNP ） rs12252 的分析表明，相对于 rs12252 T/T 病人组，rs12252-C/C病人病毒复制水平较高，细胞因子水平较高而且预后很差，2/3 的 rs12252-C/C 病人使用了呼吸机或者 ECMO[29].上述数据表明： H7N9 的致病性可能与高水平炎症因子、干扰素通路抑制病毒作用低下有关。
高致病性流感逃逸宿主固有免疫应答的机制：
上述研究表明，重症流感发生的机制是由于病毒上调炎症因子分泌而抑制干扰素通路，从而突破宿主固有免疫系统的防御机制，导致肺内炎症应答不断加剧而致肺实变，出现呼吸窘迫综合征。目前已有的研究表明，重症流感可能在以下几个环节中均可逃逸固有免疫系统的抑制作用：
（1） 重症流感病毒分路调控炎症因子与干扰素： 流感病毒可以通过 NF-kB 通路激活炎症因子的应答，但并不同时上调 IFN 通路，尚不清楚流感病毒如何实现这种分别调控的。但这一调控模式可能是重症流感逃逸宿主固有免疫应答的最重要机制。
（2） 突破 IFITM3 的限制作用： 流感病毒通过受体介导的内吞作用进入内体，内体进入胞浆之后病毒包膜与细胞膜融合释放出包含的病毒 RNA（vR-NA） 进入胞浆，这一过程可以被 IFITM3（IFN-induc-ible trans-membrane protein 3） 分子介导的作用滞留而阻断释放[30].但是，流感病毒均有能力突破这一限制而进入胞浆，其机制尚未阐明。
（3） 抑制 RIG 通路： 进入胞浆的 vRNA 可以被RIG-I 受体识别，从而激活 RIG-I,导致 RIG-I 被TRIM25 泛素化修饰，这一修饰是 RIG-I 与下游的MAVS 结合所必需的过程[31].流感病毒可以通过NS1（非结构蛋白 1） 抑制 TRIM25,从而阻断 RIG-I通路的活化。
（4） 上调 SOCS3 抑制干扰素通路： 通过上调SOCS3 分子以抑制干扰素通路是流感逃逸宿主固有免疫应答作用的重要机制[32].SOCS（Suppressors ofcytokine signaling） 家族有 8 个成员，通过分子 SH2结构域与靶分子结合，将靶分子导向泛素化并降解，不同的病毒上调的 SOCS 成员并不相同，其中流感病毒主要上调 SOCS3,我们的研究表明： SOCS 家族的其他成员也参与到流感逃逸的机制中。
（5） 逃逸 MxA 等 ISG 基因的抑制作用： 干扰素通路激活后，宿主众多的 ISG 分子对病毒均有抑制作用。MxA 基因可通过使病毒 RNP 多聚化成环，从而阻断病毒 RNP 入核复制[33].流感病毒可以通过突变自身 NP 而逃逸 MxA 的限制作用[34].
尚未阐明的问题： 回答以下四个问题将有助于进一步阐明重症流感病毒逃逸宿主固有免疫应答的机制： ①重症流感病毒分路调控炎症因子与干扰素是如何实现的？ ②病毒是如何逃逸 IFITM3 限制的？③病毒逃逸干扰素通路抑制作用是通过哪些 SOCS家族成员实现的？ 是如何实现的？ ④应急应答与表观调控在流感病毒逃逸宿主固有免疫应答中的作用？
上述问题的阐明将对新药研发以及临床的免疫干预奠定理论基础。
