近年来重症肌无力诊断与治疗进展综述(2)

　　4治疗

　　目前，MG治疗的研究大多数为回顾性，缺乏RCT的临床证据，因此尚没有标准治疗方案，最好的办法是遵循个体化原则，根据患者的严重程度、症状分布、疲劳感的进展程度、年龄、合并症等选择合适的治疗方案，再依据患者对治疗的反应调整方案。目前临床使用的方法包括胆碱酯酶抑制剂、血浆置换、静脉注射免疫球蛋白、血浆吸附法、免疫抑制剂和手术治疗。单克隆抗体和粒白细胞集落刺激因子为MG的治疗带来了新的希望，但其效果仍需要更多临床试验来证实。

　　4.1胆碱酯酶抑制剂

　　胆碱酯酶抑制剂（溴吡啶斯的明最常用）仅能改善症状，适用 于轻度、非进展型MG,可 作为OMG的一线药物[12],病情严重时可作为免疫抑制剂的辅助治疗。它作用迅速，安全，长期使用副作用少见，短期不良反应较常见，主要包括分泌物增加、腹部痉挛性疼痛、腹泻、出汗、恶心、心动过缓、肌肉束颤和肌肉抽搐。

　　anti-MuSK阳性MG患者常不能耐受胆碱酯酶抑制剂，会出现严重的肌肉痉挛[14],最新研究发现溴吡啶斯的明缓释剂会增加患者的耐受性，但仅美国和德国批准使用该药[22].Monarsen（EN101）是一种反义DNA靶向乙酰胆碱酯酶抑制剂，它是人工合成的口服缓释剂，选择性阻止AChE-R mRNA的 表 达 从 而 有 效 提 高MG患 者 的 肌 力。目 前，EN101治疗MG的I、II期临床实验已初步显示其有效性和安全性，其长期疗效有待于进一步的研究来评估[23-24].

　　血浆置换和静脉注射免疫球蛋白 血浆置换或静脉注射免疫球蛋白是肌无力危象时最有效的急救措施，也可用于治疗胆碱酯酶抑制剂无效的MG,anti-MuSK抗体阳性的MG对血浆置换和静脉注射免疫球蛋白反应良好[25].这两种方法主要的缺点是疗效持续时间短（一般只能维持6周），需要配合长期使用免疫抑制剂。血浆置换可以有效的清除病原因子抗体和免疫复合物，但需要补给患者5%的人血白蛋白和晶体，而免疫吸附疗法可通过抗原特异性的免疫吸附技术清除病原因子抗体和免疫复合物，留下的血液成分可再返回到患者体内，这样可减少人血白蛋白或异体血浆的需要[21].

　　一些案例报道和小型的非对照实验大致比较了血浆置换和静脉注射免疫球蛋白的临床疗效，静脉注射免疫球蛋白无明显副作用，不需要额外补给血浆或替代品，患者的耐受性好，但两者的临床效果相近[26-27].一项小型对照研究验证了静脉注射免疫球蛋白的上述优势[28].

　　免疫抑制剂 类固醇激素是最廉价、可靠、起效最快的免疫抑制剂，适用于各种类型的MG,但长期治疗有严重不良反应，特别是老年人。使用大剂量激素时患者病情会加重，原则上应从小剂量开始，逐渐加量。对于OMG,强的松的初始剂量一般为10~20 mg,隔天1次，每5 d增加5~10 mg,直至60~80 mg/d,维持一段时间后缓慢减量直到撤药。激素治疗效果不佳时，可考虑联用硫唑嘌呤或者其他免疫抑制剂。

　　硫唑嘌呤适用于激素治疗效果不好或不能耐受激素不良反应的患者，它起效较慢。一个硫唑嘌呤治疗OMG的临床研究指出硫唑嘌呤可降低OMG向GMG转化的风险[29].硫唑嘌呤副作用包括白细胞减少、血小板减少、恶心、呕吐、肝毒性、肿瘤形成），多出现在剂量较大时[30],因此应注意检查血象和肝功能。其他的免疫抑制剂包括甲氨喋呤、麦考酚酸酯、环磷酰胺、环孢霉素和他莫司丁等，没有这些药物治疗MG的较完善的临床研究，通常不作为免疫治疗的一线药物，一般用于类固醇激素和咪唑嘌呤无效或不能耐受的患者，可单一用药或联合用药。最近一项甲氨喋呤治疗GMG单盲试验研究表明，在GMG初始治疗后10个月开始使用甲氨喋呤，其效果和耐受性与咪唑嘌呤相似[31].

　　麦考酚酸酯单药治疗MG的一项随访发现，用麦考酚酸酯6-12个月后患者症状开始改善，既往联合用激素的患者在12月后逐渐减少了激素剂量，53%的患者在2年后完全撤掉了强的松，75%的患者强的松日剂量减到7.5 mg/日以下，这一实验证实了麦考酚酸酯的有效性[32].一项前瞻性观察性研究纳入了31例OMG,将这些患者使用的激素换成麦考酚酸 酯，随 访4.2年 后 发 现87%的 患 者 仍 然 为 单 纯OMG,4例由于不良反应中断了麦考酚酸酯后进展为全身型MG,23%的患者症状复发（包括复视和上睑下垂），用溴吡啶斯的明后缓解[33].

　　环磷酰胺的免疫抑制作用较强，有报到表明环磷酰胺可用于部分难治性MG的治疗[34-35].Buzzard等对8例用其他免疫治疗无效的MG患者，给予静脉注射环磷酰胺（0.75 g/m2）治疗，6个疗程（4周一疗程）后继续服用免疫抑制剂（咪唑嘌呤、麦考酚酸酯或甲氨蝶呤等），结果发现6例患者症状明显改善，其中4例在2年后症状仍在不断缓解。大剂量环磷酰胺冲击治疗时需同时用利尿剂和辅助药物美司钠，以降低膀胱出血的风险；小剂量环磷酰胺长期服用易引起骨髓抑制，6个月需进行一次评估[35].

　　环孢霉素是11个氨基酸形成的环形非核糖体缩氨酸，包含一个单独的D氨基酸链，他莫司丁则有一个大环内脂结构，两者均可抑制T细胞增殖所需的淋巴因子和其他基因的转录激活。环孢霉素有严重的不良反应，费用相对较高，需长期监测血药浓度，用于MG治疗受限。他莫司丁的不良反应较小，更适合于老年MG,有一些小的病例报道表明他莫司丁可减少激素用量[36-38].

　　4.2新涌现治疗药物

　　单克隆抗体治疗MG的前景看好，尤其是利妥昔单抗。利妥昔单抗可特异性识别跨膜区的抗原CD20（一种非糖基化的磷蛋白，定位在未成熟和成熟的B淋巴细胞）[39-40],已被批准用于治疗某些淋巴瘤和严重的活动性类 风 湿 性 关 节 炎。有 研 究 表 示 利 妥 昔 单 抗 对anti-MuSK型MG患者的疗效比anti-AChR型MG好，作用更持久。

　　Diaz-Manera等用利妥昔单抗治疗6例anti-MuSK型MG和11例anti-AChR型MG,所有患者以往的治疗效果均不佳，被归类为III~V级MG,单用利妥昔单抗治疗一个周期后发现anti-MuSK抗体减少明显，Anti-AChR抗体没有改变。平均治疗31周后10例anti-AChR型MG症状改善，其中6例仍需要继续治疗。所有anti-MuSK型MG症状完全缓解，不需要继续治疗[41].初次使用利妥昔单抗会出现外周血和淋巴组织中的B细胞损耗，一般要到9-12个月后才会恢复到正常水平。输注利妥昔单抗时会出现寒战、高热等反应，提前注射氢化可的松和苯海拉明可减少这种反应。

　　依那西普能抑制肿瘤坏死因子的活性，有个案报道表示MG患者使用依那西普后症状改善[42-43].依库利单抗是人源化的单克隆抗体，一个Ⅱ期临床研究表明依库利单抗治疗严重的顽固性GMG比安慰剂有效，能改善MG患者的临床症状，而且耐受性好[44].如贝利单抗、万科等其他的单克隆抗体治疗其他自身免疫性疾病有效，也可能用于MG的治疗。

　　粒白细胞集落刺激因子（GM-CSF）能上调转录因子3的表达，增加调节性T细胞的抑制功能。一例77岁用其他免疫抑制剂无效的难治性肌无力危象患者，用750μg GM-CSF治疗3 d后再用250μg GM-CSF治疗3 d,治疗第5 d患者全身肌力有明显改善，可完全脱离呼吸机[45].

　　4.3胸腺手术治疗

　　手术治疗只用于伴有胸腺瘤、胸腺增生及各种药物治疗后无效的MG,18岁以下，既没有胸腺瘤也无胸腺增生且病情不严重者，不推荐手术切除胸腺。70%患者胸腺手术后症状缓解，但也有部分患者手术效果仍不佳，甚至加重，术后仍需药物治疗。近十年尽管手术治疗已用于成年人非胸腺瘤型MG,但不伴胸腺瘤的MG患者的手术适应症仍需要更多的前瞻性研究来确定。对于全身型、早发型、血清anti-AChR阳性患者，大部分临床医生推荐手术治疗[4],而anti-MuSK阳性的MG患者极少伴胸腺异常增生或肿瘤，不推荐anti-MuSK阳性的患者行手术治疗。

　　5小结

　　抗体检测、肌电图和药理试验有可能出现假阳性或假阴性，临床特点仍是诊断MG的关键，新发现的anti-MusK和anti-LRP4抗体、单纤维肌电图和双神经刺激试验 能增加MG诊断的准确性。

　　MG常伴有其他自身免疫性疾病，除胸腺瘤和甲状腺功能亢进外，有临床线索者应筛查NMOSD和炎性肌病这样一些新发现的共病。目前涌现了一些新的治疗MG的方法，但传统的治疗方案仍是现阶段的主要治疗手段，单克隆抗体、依那西普、粒白细胞集落刺激因子、EN101等广泛用于临床还需更多的临床试验。

　　参 考 文 献

　　1 Pakzad Z,Aziz T,Oger J.Increasing incidence of myastheniagravis among elderly in British Columbia,Canada.Neurology,2011,76:1526-1528.

　　2 Pallaver F,Riviera AP,Piffer S,et al.Change in myastheniagravisepidemiology in Trento,Italy,after twenty years.Neuro-epidemiology,2011,36:282-287.

　　3 Matsuda M,Dohi-Iijima N,Nakamura A,et al.Increase in inci-dence of elderly-onset patients with myasthenia gravis in NaganoPrefecture,Japan.Intern Med,2005,44:572-577.

　　4 Sieb JP1.Myasthenia gravis:an update for the clinician.ClinExp Immunol,2014,175（3）：408-418.

　　5 Leite MI,Jacob S,Viegas S,et al.IgG1 antibodies to acetylcho-line receptors in seronegative'myasthenia gravis.Brain,2008,131:1940-1952