近年来重症肌无力诊断与治疗进展综述

    重症肌无力（myasthenia gravis,MG）是一种神经肌肉接头传递障碍疾病，以骨骼肌无力、晨轻暮重、症状有波动为主要临床特点。近年来老年MG的发病率逐年增加，新发现的一些抗体（anti-MusK和anti-LRP4）能诊断原抗体检测难以诊断的MG,新的电生理诊断方法（单纤维肌电图和双神经刺激试验）能发现常规肌电图不能发现的神经肌肉接头处突触传递障碍，新涌现的治疗药物（单抗隆抗体和粒白细胞集落刺激因子）会给MG的治疗带来新的希望。本文对近年来的MG诊断与治疗进展进行了综述。

　　1概述

　　MG是一种获得性自身免疫性疾病，学者们过去一直认为MG由神经肌肉突触后膜的乙酰胆碱受体（AchR）病变所致，中青年女性多见，50岁以后很少发病。近来发现除突触膜后AchR的病变外，突触前膜受体、位于肌质网终末池的钙离子通道的兰尼碱受体等病变均可引起肌无力。

　　老年人群的MG发病率在逐渐增加，这一趋势在加拿大、意大利、日本等国家均有报道[1-3],在英国哥伦比亚，初查AchR抗体阳性的老年患者（65岁以上）的病例数从1984-1988年 的21.4/年/百 万 人 增 加 到2004-2008年 的52.9/年/百万人[1].根据分类的依据的不同，MG可分为以下几种类型：根据症状所在部位可分为眼肌型（病变始终局限在眼外肌），球型（病变在后组颅神经支配的肌肉）和全身型（全身骨骼肌均受累）；根据抗体的特异性可分为抗乙酰胆碱受体抗体（anti-AchR）阳性型，抗肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体（anti-MusK）阳性型，抗低密度脂蛋白受体相关蛋白抗体（anti-LRP4）阳性型和血清反应阴性型MG（seroneg-ative myasthenia gravis,SNMG）；根据发病年龄可分为儿童型（儿童期发病），早发型（50岁之前发病）和晚发型（50岁以后发病）；根据胸腺组织的病理学分可为胸腺炎型，胸腺瘤型，胸腺萎缩型或正常型。

　　2辅助检查

　　2.1抗体检测

　　血清抗体检测对MG诊断有重要的参考价值，但抗体滴度与病情严重程度没有明显相关性。80%以上MG患者的血清中anti-AchR抗体滴度明显增高，尤其是伴胸腺瘤的MG;眼肌型MG和老年人MG的anti-AchR抗体滴度增高不明显。

　　50%的眼肌型MG和10%-15%的全身型MG血清anti-AchR抗体阴性，这并不表明这部分患者体内不存在anti-AchR抗 体，而 是 由 于 这 部 分 患 者 体 内anti-AchR抗体与受体的亲和力低，在标准溶液相检测不到[4].

　　为提高anti-AchR抗体检测的灵敏度，英国的一个研究小组在人的胚胎肾细胞中，用聚合蛋白（一种被称为缔结蛋白的物质）表达重组的乙酰胆碱受体亚单位，然后通过免疫荧光可发现抗体和细胞表面的成簇的乙酰胆碱受体结合，在2/3的用常规方法检测anti-AchR抗体为阴性的MG患者中，他们检测到了anti-AchR抗体[5].但目前这种实验检测方法尚没有被商业化，不能在临床上推广使用。

　　另有部分患者检测不到anti-AchR抗体的原因是体内不存在anti-AchR抗体，这部分患者的自身免疫过程影响的是MuSK和LRP4,血清AchR抗体阴性的全身型MG患者中40%有MusK抗 体，部 分 可 以 检 测 到LRP4抗 体[6-7].MuSK和LRP4不直接参与神经肌肉突触传递，但对神经肌肉接头处结构的成熟与稳定起重要作用。

　　MuSK和LRP4均是聚集蛋白（glycoprotein agrin）受体。在神经肌肉接头的发育阶段，神经末梢释放的聚集蛋白（Agrin）与突触后膜的低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）结合后刺激肌管形成AchR簇，这个过程涉及到MusK.anti-MusK与受体结合后，阻断 了MuSK与LRP4的 结 合，抑 制Agrin-LRP4-MuSK系统功能，影响AchR的聚集，从而影响神经肌肉接头的信号传递，而anti-LRP4与受体结合后干扰Agrin与LRP4的结合，阻断Agrin诱导的AchR聚集，导致肌无力的症状[8-9].还有部分MG患者既检测不到AchR抗体，也检测不到MusK抗体和LRP4抗体，这部分患者称为SNMG.因此，抗体阳性支持MG的诊断，但抗体阴性不能排除MG.

　　除了上述特异性抗体外，部分MG患者体内还存在其他非特异性相关抗体，如抗聚集蛋白抗体（anti-Agrin）、连接素抗体（anti-Titin）、兰尼碱受体抗体（anti-RyR）等。这些抗体虽不是MG的特异性抗体，但检测到这些抗体也有一定的临床意义，如40岁以下的成年人检测到anti-Titin抗体，提示伴有胸腺瘤，60岁以上的迟发型MG患者anti-Titin抗体的阳性检出率可达60%~80%[10].

　　2.2肌电图

　　神经 肌 肉电生理检查是诊断MG最 为 客观、关键的检测指标。重复电刺激（RNS）操作简单，并可反复多次检查，对诊断突触前膜和后膜病变有特异性的定位意义。但需注意RNS对不同神经和不同类型的MG的诊断阳性率不同，全身型（GMG）的阳性率在80%以上，眼肌型（OMG）阳性率小于50%,刺激近端神经阳性率高于刺激面神经。单纤维肌电图（SFEMG）采用特殊的单纤维针电极，测量同一神经支配的肌纤维电位间隔时间是否延长来反映神经肌肉接头处功能，对RNS检查阴性者，SFEMG可帮助进一步诊断MG,如果第一块肌肉颤抖值正常，继续检测第二块 肌 肉 （通 常 为 额 肌），阳 性 率 可 以 高 达99%,SFEMG还能客观评价病变的严重程度和对治疗的反应。

　　测试肌 肉 多 首 选 伸 指 总 肌，面 部 肌 肉 的SFEMG对 诊 断OMG具有很大的参考价值[11],但有视神经疾病和眼外肌肌病时会出现假阳性[12],故诊断OMG时需与其他辅助检查相结合。最重要的是，SFEMG需要检查者操作技术精准以及患者高度配合，儿童和对疼痛敏感者往往难以配合，难以广泛应用，部分医疗机构尚未开展。鉴于SFEMG受到操作技术和条件的限制，最为常用的仍是RNS,但RNS对某些MG患者（尤其是伴非典型症状的MG）诊断的阳性率低，于是学者们探索了一系列方法来提高神经肌肉接头处突触传递以提高RNS的阳性率，近来，Mesut Temucin研究了双 神 经 刺 激 试 验 （Double-step nerve stimulation test,DSST）对RNS检查阴性MG的诊断价值，DSST是一种在缺血的情况下进行的重复电刺激技术，结果显示DSST可以准确的区分RNS检查阴性MG患者和健康人，诊断的敏感度达100%,但由于样本量较小，试验结局仍需大样本的随机对照实验验证[13].

　　2.3新斯的明实验和滕喜龙试验

　　新斯的明试验和滕喜龙实验也是重要的辅助诊断方法，成人一次性肌肉注射甲基硫酸新斯的明1.5 mg（儿童剂量酌减），10~20 min后症状明显减轻为阳性。若效果不明显而仍怀疑MG时，可改用腾喜龙试验，滕喜龙是短效的胆碱酯酶抑制剂，静脉注射滕喜龙后30 s至10 min内即可观察到肌无力症状有快速而明显的改善。但需注意，通过这两个药理试验很容易观察到上睑下垂，吞咽困难等症状的改善，肢体无力改善则不容易观察，且anti-MuSK阳性MG患者对滕喜龙实验不敏感，甚至会引起严重的肌肉痉挛[14].另外，这两个试验可能会出现假阳性或假阴性结果，如多发性硬化，糖尿病周围神经病的患者会呈阳性；肌无力症状严重的患者，可因神经-肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体破坏过重而致试验结果阴性；由于不同肌群受累程度不同，药理试验时出现某些肌群已显示胆碱酯酶过量，而另一些肌群仍处于用量相对不足的状态。因此，不能单凭药理试验确定或者排除MG诊断，需结合其他检查。此外，药理试验可能会导致胆碱药物中毒症状，如心动过缓，腺体分泌增加（尤其是老年人MG患者，腺体分泌增加可能会加重原有的吞咽困难和呼吸功能不全）[4].

　　3共病

　　人体的大部分免疫抗体由胸腺产生，MG与胸腺关系密切，80%的MG患 者 有 胸 腺 异 常，其 中65%有 胸 腺 增 生，10%~20%有胸腺瘤，故怀疑MG时一定要明确胸腺有无异常，这不仅可以协助诊断，还可以指导治疗。增生胸腺的B淋巴细胞可产生anti-AchR抗体，anti-AchR抗体阳性的MG患者常有胸腺增生或胸腺瘤，而anti-MuSK阳性的MG患者胸腺正常或者轻度受累，很少有胸腺生发中心，即使有也特别小[15-16].40岁前发病的MG且血清anti-Titin抗体阳性常提示有胸腺瘤[10].CT或者MRI是目前检查胸腺是否有异常的重要方法[4].

　　MG与其他自身免疫性疾病（如胸腺炎、甲状腺炎、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮）共存的情况很常见。最新研究报道了anti-AChR阳性的MG与水通道蛋白4抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）之间的关系，NMOSD好发于女性MG患者（尤其是在儿童期或早年起病的女性），伴NMOSD的MG病情发展较缓慢，胸腺切除可能是随后发展成NMOSD的危险因素[17-18].因此，如果患者伴有视神经症 状，应 检 测 水 通 道 蛋 白4抗 体 以 明 确 是 否 患 有NMOSD.MG患炎性肌病的风险比一般人群多[19],日本一篇900多 例MG的 报 道中，3例伴发心肌炎，6例 伴 发 肌炎[20].心肌炎往往在MG发病13月~211月后发生，临床表现为心力衰竭和心律失常。肌炎往往发生在MG之前或者同时发病，影响肢带肌和椎旁肌。若MG患者出现呼吸短促和运动不能耐受等症状时，特别是在MG临床症状加重期，临床医生除考虑MG加重外，一定要排除心肌炎的可能，尤其是用抗MG治疗效果不佳时。