摘 要： 目的 探讨肾衰宁片联合贝那普利治疗慢性肾脏病（CKD)3～4期的临床效果，并分析其可能的作用机制。方法 将2017年1月至2017年6月在我院住院的92例CKD 3～4期患者随机分为对照组和观察组，各46例。对照组采用贝那普利治疗，观察组采用肾衰宁片联合贝那普利治疗。比较两组的临床疗效、肾功能指标及血清细胞因子水平。结果 观察组的治疗总有效率为84.78%，显着高于对照组的65.22%，差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后，观察组患者的SCr、BUN水平显着低于对照组与治疗前，GFR水平显着高于对照组与治疗前，差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组患者的ET-1、IL-6、hs-CRP水平显着降低，SOD水平显着升高，且观察组优于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。结论 肾衰宁片联合ACEI类药物治疗CKD 3～4期患者效果显着，能有效延缓疾病的进展，其可能的机制是保护肾脏血管内皮、减少尿蛋白排泄、减轻炎症反应及氧化应激。
关键词： 慢性肾脏疾病; 肾衰宁片; 贝那普利;
Abstract： Objective To explore the clinical effect of Shenshuaining tablet combined with benazepril in the treatment of chronic kidney disease(CKD) of 3-4 stages, and analyze its possible mechanism. Methods Ninety-two patients with CKD of 3-4 stages enrolled in our hospital from January 2017 to June 2017 were randomly divided into control group and observation group, with 46 cases in each group. The control group was treated with benazepril, and the observation group was treated with Shenshuaining tablet and benazepril. The clinical effect, renal function indexes and serum cytokine levels of the two groups were compared. Results The total effective rate of treatment in the observation group was 84.78%, which was significantly higher than 65.22% in the control group(P <0.05). After treatment, the levels of SCr and BUN in the observation group were significantly lower than those in the control group and before treatment, and the level of GFR was significantly higher than that in the control group and before treatment, the differences were statistically significant(P<0.05). After treatment, the levels of ET-1, IL-6 and hs-CRP in the two groups decreased significantly, and the level of SOD increased significantly, and those in the observation group were better than the control group, the differences were statistically significant(P<0.05). Conclusion Shenshuaining tablet combined with ACEI drugs can get a significant effect in the treatment of patients with CKD of 3-4 stages, which can effectively delay the progress of the disease. The possible mechanism is to protect renal vascular endothelium, decrease urinary protein excretion, reduce inflammatory response and oxidative stress.
Keyword： chronic kidney disease; Shenshuaining tablet; benazepril;
慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）是由原发性或者继发性肾脏疾病引起的慢性肾脏结构和功能异常，主要表现在肾小球滤过率（GFR）下降、血液、尿液异常或影像学表现异常等[1]。该疾病患病率高、预后差、医疗费用高，已是全球重要的公共健康问题。CKD呈慢性进展性，部分患者发展成终末期肾病（ESRD），虽然透析和肾移植能改善ESRD患者症状，维持其生命，但高昂的医疗费用严重影响患者及其家庭成员的生活质量。对于CDK 3～4期的患者来说，在治疗上主要是控制血压、血糖等基础疾病，常使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或者血管紧张素受体阻滞剂（ARB）类药物延缓CKD的进展，疗效有限[2,3]。而中医药在CKD的治疗中有重要作用，目前，大黄、丹参等中药在降低血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）水平、清除自由基等方面的功效已经得到证实[4,5]。因此，中西医联合治疗是当前治疗CKD的重要方法。本研究选取2017年1月至2017年6月在我院住院的CKD 3～4期患者作为研究对象，在西医干预的基础上，加用大黄、丹参等的复方制剂肾衰宁片对CKD 3～4期患者进行治疗，以评价其疗效并分析可能的作用机制，现报道如下。
1、 资料与方法
1.1、 一般资料
选取2017年1月至2017年6月在我院住院的CKD 3～4期患者92例，随机分为对照组和观察组，各46例。对照组患者中，男性27例，女性19例；年龄46～68岁，平均（55.8±11.7）岁；原发病：高血压肾病14例、糖尿病肾病13例、慢性肾小球肾炎13例和其他慢性肾脏疾病6例；原发病病程2.5～8年，平均（3.9±2.5）年。观察组患者中，男性25例，女性21例；年龄43～69岁，平均（56.7±10.9）岁；原发病：慢性肾小球肾炎15例、高血压肾病12例、糖尿病肾病10例、其他慢性肾脏疾病9例；原发病病程3～7.5年，平均（4.1±2.8）年。两组患者的性别、年龄、原发病类型等一般资料比较，差异不显着（P>0.05）。本研究通过医院伦理委员会批准；所有患者治疗前均签署知情同意书。
1.2 、方法
所有患者均予优质低蛋白、低磷饮食，全程控制血压、血糖、血脂等，并纠正肾性贫血，维持水、电解质平衡，预防感染等。对照组口服盐酸贝那普利片（厂家：北京诺华制药有限公司；批准文号：国药准字H20030514；规格：10 mg),10 mg/次，1次/d。观察组在此基础上加用肾衰宁片（厂家：山西德元堂药业有限公司；批准文号：国药准字Z20060030；规格：0.36 g/片），6片/次，3次/d。两组均治疗6个月。
1.3、 观察指标及疗效评价标准
(1）临床疗效。参照最新美国国家肾脏病基金会制定的CKD诊断和分期标准[6]，即CKD 3期，GFR为30～59 mL/min;CKD 4期，GFR为15～29 mL/min；将《中药新药临床研究指导原则》作为本研究疗效评定的依据，主要分为显效、有效和无效，显效为治疗后，患者症状体明显缓解，肾功能指标SCr降低>30%；有效为治疗后患者症状体征得到一定程度的好转，肾功能指标SCr降低>20%；无效为治疗后患者症状体征无明显变化，肾功能指标未达到以上标准。
(2）肾功能指标。测定两组患者治疗前、后的肾功能指标，包括SCr、BUN和GFR的水平，检测方法均为常规生化检测法。所有患者清晨空腹取肘静脉血3 mL，静置30 min,4 000 r/min离心15 min，取血清，保存于-20℃冰箱内。
(3）血清细胞因子。包括内皮素-1(ET-1）、白介素-6(IL-6）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、超氧化物歧化酶（SOD），其中ET-1、IL-6、hs-CRP的测定采用ELISA法（试剂盒购自赫澎生物科技有限公司），SOD采用分光光度法（SOD测试盒购自北京百奥莱博科技有限公司）测定。
1.4 、统计学方法
采用SPSS18.0统计学软件处理数据，计数资料用n/%表示，用χ2检验，计量资料用表示，用t检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。
2 、结果
2.1、 两组患者临床疗效比较
观察组患者的治疗总有效率为84.78%，显着高于对照组患者的65.22%，差异具有统计学意义（P<0.05，表1）。
表1 两组患者临床疗效比较（n/%）
注：与对照组比较，*P<0.05。
2.2、 两组患者治疗前、后肾功能指标比较
治疗前，两组患者的SCr、BUN、GFR水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组患者的SCr、BUN水平显着低于对照组与治疗前，GFR水平显着高于对照组与治疗前（P<0.05）。见表2。
表2 两组患者治疗前、后肾功能指标比较
注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。
2.3、 两组患者治疗前、后血清细胞因子水平比较
治疗前，两组患者的ET-1、IL-6、hs-CRP、SOD水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者的ET-1、IL-6、hs-CRP水平显着降低，SOD水平显着升高，且观察组优于对照组（P<0.05）。见表3。
表3 两组患者治疗前、后血清细胞因子水平比较
注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。
3、 讨论
CKD是肾内科最常见的疾病之一，是各种原发或者继发因素导致肾脏功能渐进性的不可逆性减退的临床综合征，现已成为威胁全球公共健康的三大“杀手”之一[7]。从西医的角度来看，CKD的病因复杂，各种原发或继发的肾脏疾病（如肾小球肾炎、肾血管病变、肾间质病变、糖尿病、高血压等）都会引发CKD。其中，慢性肾小球肾炎、高血压肾病、糖尿病肾病和慢性肾盂肾炎可能是最常见的病因。在这些原发或者继发的病因中，其基本机制尚不明确，但研究表明脂质代谢紊乱、炎症细胞浸润、肾血管内皮细胞损伤、氧化应激等可能在CKD的发生、发展中起着重要作用[8,9,10]。由于CKD是一种可影响全身多系统的疾病，病情复杂，临床表现多样，治疗较为困难。CKD患者常伴有不同程度的血压增高，其发病率约占所有肾脏疾病的19.6%～57.7%，其中少数可发展为恶性高血压。一旦出现高血压可进一步损害肾功能而促使血压继续升高，形成恶性循环。有效控制血压对防止CKD高血压患者肾脏病变进展具有重要意义。研究表明，使用ACEI或者ARB类药物可以减轻尿蛋白，延缓疾病进展[11]。本研究中，所有患者均使用ACEI类药物—贝那普利作为基础治疗药物，并显示出一定的疗效。其作用机制主要为降低肾性高血压，激活某些细胞因子或信号传导途径，减少尿蛋白的渗出，改善肾脏血流动力学，从而起到保护肾脏作用。
作为中国的传统医学，中医在很早以前就阐明了CKD的辨证论治，可归于“肾劳”“虚损”“水肿”等病证，“虚、瘀、湿、毒”等病机[12,13]。近年来，随着中医治疗思路的发展，临床研究的深入，独特的CKD专方治疗出现，肾衰宁、通脉口服液、抗纤灵冲剂、肾康灵、尿毒清等均是目前临床上常使用的专方，取得了一定的疗效[14,15]。其中，肾衰宁属于中药复方制剂，以清除毒素为主，该药物的药剂组方为：甘草、丹参、陈皮、大黄、茯苓、太子参、红花、牛膝、半夏、黄连等。肾衰宁片不仅能活血化瘀、益气健脾，而且有通腑泄浊作用，可改善肾功能，提升机体免疫力。研究显示，肾衰宁片具有抑制白介素-1、提高肾脏组织抗氧化能力等作用，并能降低BUN、Scr水平，促进肾小管上皮细胞的修复，纠正氨基酸、蛋白质和脂质代谢紊乱，调节细胞免疫，提高机体免疫力，保护和恢复肾功能，预防继发感染[14]。本研究观察组使用肾衰宁片与贝那普利联合治疗，结果显示，观察组患者的治疗总有效率为84.78%，显着高于对照组患者的65.22%，差异具有统计学意义（P<0.05）；治疗后，观察组患者的SCr、BUN水平显着低于对照组与治疗前，GFR水平显着高于对照组与治疗前，差异具有统计学意义（P<0.05）。
研究显示，CKD的发生、发展可致机体发生炎症反应，主要表现为全身循环中炎症细胞因子的表达升高，最常见的有IL-6、CRP等，与肾小球系膜细胞的增殖、硬化等密切相关。此外，氧化应激参与CKD病程的整个阶段，可促进肾脏纤维化。氧化应激过程表现为外周血液中的抗氧化因子水平下降、促氧化因子升高，可能导致氧化蛋白产物大量堆积而激活炎症反应，从而加速肾脏损害[16,17]。本研究中，治疗后，两组患者的ET-1、IL-6、hs-CRP水平显着降低，SOD水平显着升高，且观察组优于对照组（P<0.05），从侧面提示肾衰宁片治疗CKD的可能机制为抗炎、保护肾脏血管内皮及提高抗氧化能力等，也表明肾衰宁片可能通过抑制炎症反应、减轻氧化应激状态而延缓CKD的病程进展。现代药理学研究表明，从肾衰宁的药物组成来看，大黄可加强患者排泄，具有通下泄浊的功效，能降低血BUN水平，还能抑制肾脏系膜细胞，抑制肾小管细胞的高代谢状态，使机体肾衰竭的恶化现象有所缓解；太子参能够增加机体免疫功能，起到抗应激与抗疲劳作用，能延缓慢性肾衰竭的进展；茯苓中具有生物活性的多糖体，一方面能够对细胞免疫反应起到激活作用，另一方面能够改善机体清除抗原的能力，进而对于肾小球基底膜的损伤起到一定程度的修复作用[18]；丹参具有降血脂、溶栓及抗凝功效，能降低肾血流量，起到活血化瘀的作用，从而缓解病情的进展。
综上所述，CKD缺乏真正有效的治疗手段，在现有的治疗手段中，肾衰宁片联合ACEI类药物能够显着改善CKD患者的肾功能、炎症浸润和氧化应激状态等，延缓CKD的进展，值得临床推广应用。
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