摘 要： 前列腺癌的发病机制及致病特点与“伏邪”致病极为相似。“少阴虚寒”是前列腺癌内生伏邪的根本病因，痰浊、血瘀、寒凝是“伏邪成巢”的主要病机。同时，该病病变初期较为隐匿，受诸多内外因素影响，引发伏毒而为患，这与遗传学中的BRCA1/2基因突变存在较多相似之处。BRCA1/2基因突变在前列腺癌的遗传学因素中占居主导地位，发生BRCA1/2基因突变的患者，先天禀赋受父母遗传影响，形成少阴虚寒体质，在病变早期并无明显症状，若其时肾中精气充沛，肾阳可抑制少阴虚寒，前列腺癌未必发病；若其时肾中精气亏虚，前列腺癌易感性提升，少阴虚寒产生诸如痰浊、血瘀等各种病理产物，消耗机体精血，终致前列腺癌发生。
关键词 : 前列腺癌;发病机制;少阴虚寒;“伏邪”致病;伏毒; BRCA1/2基因突变;
Abstract： The pathogenesis and pathogenic characteristics of prostate cancer are very similar to the pathogenic characteristics of Fuxie. "Shao Yin Cold and Deficiency " is the root cause of endogenous Fuxie in prostate cancer and Turbid phlegm, Blood stasis, cold coagulation, etc.are the main pathogenesis of "Fuxie inducing diseases".At the same time, the disease is relatively insidious in the early stage, and it is affected by many internal and external factors, which can cause Fuxie to develop into diseases.There are many similarities with the BRCA1/2 gene mutation in modern medical genetics.BRCA1/2 gene mutations occupy a dominant position in the genetic factors of prostate cancer.In patients with BRCA1/2 gene mutations, the congenital endowment is affected by the inheritance of their parents, forming a constitution of Shaoyin deficiency and coldness, and there are no obvious symptoms in the early stage of the disease.If the kidney is full of essence and qi at that time, the kidney Yang can inhibit Shaoyin deficiency and coldness, and prostate cancer does not necessarily occur.However, If the essence and Qi in the kidneys are deficient at that time, the susceptibility to prostate cancer will increase, and the deficiency and cold of Shaoyin will produce various pathological products such as turbid phlegm and Blood stasis, which would consume the body′s essence and blood and eventually cause prostate cancer.
Keyword： prostate cancer; pathogenesis; Shaoyin cold and deficiency; "Fuxie" pathogenesis; hiding pathogen; BRCA1/2 gene mutation;
前列腺癌发病率高居男性恶性肿瘤的第二位，病死率位居第三位，多数患者发病年龄在55～80周岁[1]。本病早期发病隐匿，并无明显的临床症状，发生临床症状时多处于中晚期或已出现远处转移[2]。中医古籍并无本病的记载，但根据其临床表现及病机，可归于“症瘕”“癃闭”“血尿”等疾病。诸多医家论述其病位在男子胞(即精室),发病多与痰浊、血瘀、寒凝等因素相关[3]。《素问·奇病论》载：“胞络者，系于肾”。前列腺癌发病与肾密切相关，或因少阴虚寒伏藏于肾络，早期病变隐匿难觉，及至男子“精少，肾脏衰，形体皆极”,或内外风寒毒邪相合，造成痰浊、寒凝阻滞血脉，经气不行，痰浊、血瘀、寒凝、癌毒等胶着难解，终成伏毒，邪毒积聚，日久成疾，与现代医学遗传学中的BRCA1/2基因突变表现存在较多相似之处。
1、 “伏邪”理论与前列腺癌发病机制的关系
1.1、 “伏邪”与少阴虚寒
“伏邪”即“潜藏于内伺时而发之病邪”,其概念应归于中医病因学范畴。温病大家叶天士提出：“春温一证，由冬令收藏未固，昔人以冬寒内伏，藏于少阴，入春发于少阳……”论述了“伏邪”和少阴的紧密联系。尤怡于其着述《医学读书记》中云：“少阴为阴，寒邪亦为阴，以阴遇阴，故得藏而不发”,认为少阴虚寒易发“伏邪”之患。前列腺癌在临床多见患者出现夜间肢冷，麻木或乏力、面色白、精神萎靡、食少便溏、排尿困难等临床表现，均符合寒邪致病表现[4]。少阴虚寒，耗损阳气，“阳化气”不及导致的阳虚、血瘀、痰浊等潜藏之“伏邪”难以及时改善，终致“阴成形”太过，阴阳俱损。故少阴虚寒乃“伏邪”之主要病机[5]。
及至现代，国医大师周仲瑛先生首次提出“伏毒论”[6],认为多种癌瘤符合“伏毒”特征。诸多内外致病邪毒伏藏于肌腠、脏腑之间，早期发病隐匿，并无明显症状，一旦发病，“伏毒”早已深入脏腑，病情严重，有形之邪毒积聚，水聚为湿，湿聚为痰；或气滞血瘀，终致痰瘀互结，黏腻不消，迁延难愈。“伏毒”理论目前广泛应用于探讨癌瘤的发生、侵袭转移机制。阙祖俊等[7]将“伏毒”与现代医学肿瘤干细胞进行关联，提出“阳虚阴结”为恶性肿瘤的基本病机。张学锋等[8]认为，前列腺癌的发生机制为肿瘤干细胞增殖失于调控，分化无度，是从量变到质变的病理过程。笔者认为，前列腺癌发病以“阳虚阴结”为基本病机，与“寒凝”密切相关，前列腺癌是在“少阴虚寒”的体质基础上，受内外多种因素刺激，阳虚寒凝，痰浊、血瘀、癌毒等伏邪内生，伺时而发。
1.2 、少阴虚寒与前列腺癌体质的相关性
少阴经络“虚”与“寒”是前列腺癌发生的关键因素。少阴主男子胞，肾精皆出诸肾，肾与男子胞直接相连。《灵枢·百病始生》云：“积之始生，得寒乃生”。肾阳乃人体阳气之基，肾与精室同处下焦，若少阴阳气虚损，则命门火衰，寒凝于内，精室虚寒，终成症瘕。“积聚者，由寒气在内所生也，血气虚弱，风邪搏于腑脏，寒多则气涩，气涩则生积聚也”,少阴虚寒，寒凝精室，营卫失和，积聚由生。前列腺癌患者多属少阴虚寒体质，并表现出明显的体质遗传性[9]。从物质相关性角度结合遗传学理论分析，前列腺癌为雄性激素相关疾病，其发病多见于男子“七七”之后。其时雄性激素分泌由盛至衰，与“天癸”密切相关。王孙亚等[10]研究表明，男性“天癸”极有可能是现代医学中的雄性激素。前列腺癌患者多禀赋不足，少阴阳气难以升发温煦，虚寒伏于内，具三阴冰凝之性，表现出寒凝血瘀之象，其中大多进展为激素依赖性前列腺癌。雄性激素属阳，少阴虚寒，阳气虚衰，终成本病，亦提示本病为少阴虚寒性疾病。前列腺癌表现出明显的遗传特性和体质相关性。多数前列腺癌患者体质以阳虚多见，具少阴虚寒体质，其秉承直系亲属体质，从遗传学角度分析，类似于遗传学中的基因突变，具有家族遗传特性[11]。
1.3、 伏邪成巢
“伏邪”具有隐匿性，其发病常隐匿不发或迁延反复发作。正邪交争贯穿于前列腺癌发生发展的始终，“伏邪”因其隐匿性，可逃避正气抗击，当受到内外因素刺激，“伏邪”再次发作、活跃。“伏邪”迁延日久则产生痰浊、血瘀等病理因素，胶着难解，终致病情趋于慢性化，积聚为有形之病巢。“伏邪”的潜藏隐匿性与机体正气强弱密切相关[12]。《灵枢·邪气脏腑病形》论述：“正邪之中人也微，先见于色，不知于身，若有若无，若亡若存，有形无形，莫知其情”,即为此理。
少阴虚寒，阳气虚衰，寒邪潜藏于少阴经络，易滞易积，易入难出，最终“伏邪”成巢。痰浊、血瘀、寒凝等“伏邪”化毒，阻滞少阴经络，冲任亏虚，“血不利则为水”,湿聚下焦。因此，在前列腺癌早、中期可出现盆腔积液；加之水湿和伏毒胶结，黏腻难解，阻滞气机，故“伏邪”为患常迁延不愈，其潜藏于肌肉腠理脏腑之间，缓慢耗伤阳气。从遗传学角度分析，前列腺癌患者微环境出现基因水平的甲基化修饰，激活肿瘤干细胞，使其具有强烈的侵袭性，产生多种病理产物，消耗正气，一旦发病则来势凶猛，易侵袭转移至其他器官，同时易产生耐药性，更加难以治疗。
2 、遗传基因突变与前列腺癌发生机制的关系
Ledet等[13]研究显示，约21%～27%的前列腺癌发病与遗传因素相关。目前已公布的前列腺癌易感基因包括BRCA1、BRCA2、ESR1、AR、CCND1、VEGFA、CASP3、MYC、HIF-1A等20余种[14]。在Sztupinszki等[15]的最新研究中，在基因突变导致的终身风险中，BRCA1/2基因突变产生的前列腺癌终身风险分别高达62.7%、19.3%,而其余易感基因突变产生的前列腺癌终身风险仅为3.7%～23.6%。因此，BRCA1/2基因突变在前列腺癌的遗传学因素中扮演者主要角色，其可使男性罹患前列腺癌的风险明显上升，并且BRCA1/2基因突变往往在男性常染色体进行显性遗传，现已成为前列腺癌研究领域的热点之一。BRCA1/2是一类抑癌基因，可促进人类DNA的损伤修复、参与细胞增殖、周期以及凋亡的调控等生物学过程，Patel等[16]研究显示，BRCA1/2基因突变可显着提升前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等多种癌症的易感性。出现BRCA1/2基因突变的患者，并非必然发生前列腺癌，其是在各种内外因素的影响下逐步积累产生“伏毒”,进而导致表观遗传学上的变化，消耗阳气，终致发生前列腺癌。
3、 “少阴虚寒，伏邪成巢”理论与前列腺癌遗传基因突变的关系
Daly等[17]的最新研究表明，70%～80%的前列腺癌发生BRCA1/2基因突变患者存在家族遗传现象。明代着名医家万全曾论述“伏毒”的遗传性：“男女交媾，精气凝结，毒亦附焉。”而对于具有遗传性的恶性肿瘤，清代医家吴瑭曾论述该类“伏毒”的潜藏部位：“先天之毒，藏于肾脏。”肾为精之本，肾脏内精气的充盈决定了其后代的先天禀赋。对于家族遗传的前列腺癌患者，多存在BRCA1/2突变基因，其往往为少阴虚寒体质，“伏毒”伏藏于少阴经络及肾脏，构成肿瘤微环境，肿瘤微环境存在低氧、低pH值、各类炎症因子、血管生成因子、肿瘤坏死因子以及免疫抑制等复杂多变且不可控的因素，“伏毒”渐进积累，使BRCA1/2基因出现表观遗传学修饰，较易发生免疫抑制及免疫逃逸而发生前列腺癌[18],与“少阴虚寒，伏邪成巢”过程较为相似。见图1。
图1 “少阴虚寒，伏邪成巢”理论与BRCA1/2基因突变关系图解
发生BRCA1/2基因突变的患者，先天禀赋受父母遗传影响形成少阴虚寒体质，在病变早期并无明显症状。若其时肾中精气仍充沛，尽管禀受父母遗传BRCA1/2基因突变的少阴伏寒邪毒，肾中阳气仍能抑邪祛寒，因此前列腺癌未必发病；若其时肾中精气亏虚，在父母遗传的BRCA1/2基因突变及表观遗传学甲基化修饰的联合作用下，前列腺癌的易感性明显提升，少阴经络伏寒产生诸如痰浊、血瘀等各种病理产物，更加消耗机体精血，终致前列腺癌发生。
《灵枢·经脉》言：“人始生，先成精，精成而脑髓生”,此“精”即为肾精，元气皆由肾精所化生。郑钦安在《医法圆通》中指出：“元气为人生阴阳之主宰，人生立命全在坎中一阳，万病皆损于一元阳气”;祝味菊《伤寒质难》云：“抗力之消长，阳气实主持之。阳气者，抗力之枢纽也。阳不患多，其要在秘，及其治病，则当首重阳用；阳衰一分，则病进一分；正旺一分，则病却一分，此必然之理也，得阳者生，失阳者死”。前列腺癌患者多为肾阳虚证，阳虚则阴盛，少阴寒邪内生，伏寒潜藏于经络，阳气亏虚，难以奋起抗邪，以生殖之精的方式传至下一代，伏藏于子代少阴经络。少阴虚寒证在早期并无明显表现，但随着年岁渐长及各种内外因素的作用，少阴经络之“伏寒”化生痰、瘀、毒，胶结积聚，日久化毒，伏毒更加消耗阳气，终致症瘕积聚。少阴虚寒证患者，“伏寒”为其共同特征，体现在前列腺癌癌前状态至发病的全过程。患者往往因少阴虚寒、阳气虚耗表现出虚寒症状，“阳化气”功能不足，伏毒渐进积累，积聚由生。
《黄帝内经》载：“以母为基，以父为楯”。与先天BRCA1/2基因突变类似，父母通过先天生殖之精将其体质禀赋传至子代，同时受后天因素的影响。伏寒潜藏于阳气最虚之处，少年阳气旺盛，伏寒之象尚未显现。伏寒具有“善变流动性”,在各种后天因素的作用下，即使发病亦不甚明显，随着年岁渐长，工作、生活压力渐增，厥阴气郁渐深，风木偏亢，气机郁结，乘于中焦脾土，运化失司，表现出口干口苦、胸胁胀满、神疲乏力、纳差便溏等肝郁脾虚之证；及至病变后期，厥阴之气下移，恰与少阴经络伏寒遭遇，厥阴少阴受寒，此时伏寒外显，阳气不足，温煦功能低下，患者多见夜间肢冷，麻木或乏力、面色白、精神萎靡、食少便溏、排尿困难等虚寒之象，故“肾虚寒凝”贯穿于前列腺癌发病的全过程。
4 、小结
《羊毛瘟疫新论》曰：“夫天地之气，万物之源也；伏邪之气，疾病之源也。”少阴虚寒，消耗阳气，伏邪成巢，发生前列腺癌。基于温病大家叶天士的少阴伏寒学说，前列腺癌以少阴虚寒为发病根本，其进一步发展又和痰、瘀、毒密切相关。伏毒入少阴之络，与瘀滞胶结难解，终成积聚。从现代医学角度出发，前列腺癌发病与遗传因素密切相关，BRCA1/2基因突变在前列腺癌的遗传学因素中占据主导地位，并受多种后天因素影响，发生表观遗传学修饰，使患者的前列腺癌易感性明显上升，其机制可能与Th1/Th2的比例失衡、TNF-α水平上调相关，进一步形成了肿瘤微环境。笔者认为，采用中医药的手段治疗“伏邪”或许能够作用于遗传基因突变层面，不仅阐释了具有家族遗传性的前列腺癌的发病机制，而且为前列腺癌的防治提供了新的思路。
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