第 6 章 T 制药公司质量管理体系解决方案
6.1 解决方案的确定
有 2 个砌墙的建筑工人，当别人问他们在干什么时，其中一个回答说在“搬砖”，而另一个回答说在“建教堂”。很多年过去了，“搬砖”工人仍然在日复一日地为生计而奔波，而“建教堂”工人已经成了教堂设计师。建教堂的故事表明，在 T 制药公司进行质量改进的过程中，不能简单地“搬砖”，而要树立“建教堂”的质量方针和目标，才能在有限的时间里，建成以新版 GMP 理念运行的质量管理体系的“教堂”。根据 T 制药公司与新版 GMP 的差距和前述原因分析，将全面质量管理理念运用到实际工作中，进行组织架构、供应商管理、合法合规、文件管理、生产仓储检验条件等各方面的质量改进，确立如下解决方案。
6.1.1 组织架构的重建在 GMP 认证乃至平时的一些验证工作，国外制药公司的先进经验是作为项目管理来进行，先定组织架构，明确人员职责，制定项目完成进度表，以项目的形式来抓好工作进度，达成目标。在 GMP 质量管理体系中，机构和人员更是专门制定了一个章节的条款，明确了关键人员的资质和职责。所以，根据新版 GMP 的要求重新建立公司组织机构图，重新建立质量管理机构图，是一个很重要的步骤。
6.1.2 加强供应商管理改善供应链与供应商紧密合作，形成战略合作伙伴关系；对于急需的物料与供应商加强沟通，签订采购合同，按时发货；对质量屡次发生问题的供应商，一般问题采取信函和电话沟通方式，重大问题要进行现场审计，并且签订质量保证协议。供应商违约的要依法追究责任。
6.1.3 软件编写组的确立GMP 工作小组下面设立各部门组成软件编写组，部分负责人牵头，质量保证部门总协调，在旧有文件的基础上进行修订，使文件达到新版 GMP 的要求，并且符合实际操作情况。6.1.4 合法合规组的确立GMP 工作小组下面设立合法合规组，由质量部领导，研发部门和质量保证部门实施和审核，各部门进行配合，主要目的是保证产品的处方和工艺规程与注册处方和工艺相符，与批生产记录保持一致，按照法定要求进行生产和检验。
6.1.5 硬件改造方案的设计改造整改重点为生产车间产能扩大的技术改造项目及三大系统即空调净化系统、纯化水系统、压缩空气系统的改造，以及与生产相匹配的库房改造项目。
一． 配合产能扩大的生产车间技术改造项目（1）主要改造内容：设置独立的烘箱制粒间，配备相应的制粒设备；增加两间压片间，增购高速压片机一台，确保四台 35 冲，两台 29 冲异型机可同时运行；原容器具洗涤和存放间合并；制粒工序、压片工序原除尘后室移出，采用集中除尘设施；物料取样室配合前工段分料工序组合改造。
（2）改造方案（初稿）完成时间：2012.08.17（3）改造方案（初稿）确认与报备：2012.08.20 至 08.21 将改造方案（初稿）及时与药监局有关部门进行沟通，取得认可后修订正式稿直接报备案。
（4）改造方案实施：改造方案（正式稿）备案后组织实施。以上改造内容约需要一个月时间完成。
二． 生产车间净化空调系统改造（1）主要改造内容：系统新风口的改造；系统存在回风和新风的混合段不清楚情况；回风采用隔墙，无固定密封的回风管道（包括排风管路同样存在此问题），必须彻底改造更新；由于系统密封和洁净区域多处存在密封问题，导致系统压差问题之一；系统排风口设施空气防止倒流问题；增加空调箱除湿装置；净化空调系统运行时间的操作现场监控设施的建立；生产车间及取样室空调系统的消毒实施（目前为臭氧消毒）的有效性确认；高效过滤器的更换等。
同时，洁净生产区域内部地面、墙面、 顶部、管道、灯具之间的密封性问题严重，需重新改造区域的范围较大，有的部位已变形需拆除重建。（2）改造方案（初稿）完成时间：2012.09.30 。首先由专业资质的工程单位进行现场调查确认，提出系统达到新版 GMP 需进行改造内容，并作出初步改造方案及工程预算。
（3）改造方案（正式稿）完成时间：2012.11.15 。在改造方案（初稿）的基础上咨询有关专家和第三方检测部门进一步调研确认，然后再请 1-2 家专业资质的工程单位拿出改造方案及工程预算。
（4）改造方案实施：改造方案（正式稿）在 2013 年第三季度组织实施。
三． QC 微生物实验室、效价室、阳性室净化空调系统有效性确认与整改。
与以上车间净化空调系统改造同时进行。
四． 纯化水系统整改
（1）主要整改内容：由设备厂家对该系统完好实验确认，原混床弃去后必须确保第二级反渗透出水电导率应达到水质标准。由于奉贤地区水质问题需加强预处理系统，加液系统要更新完善，完善二级反渗透系统的清洗条件。
（2）整改方案（初稿）完成时间：2012.09.30 。首先由原该水系统工程单位进行现场调查确认，提出系统达到新版 GMP 需进行整改内容，并作出初步整改方案。
（3）整改方案（正式稿）完成时间：2012.11.15 。在整改方案（初稿）的基础上咨询有关专家进一步调研确认，然后再该工程单位拿出整改方案（正式稿）及工程预算。
（4）整改方案实施：整改方案（正式稿）在 2013 年上半年合适时间组织实施。
五． 压缩空气系统整改
（1）主要整改内容：首先须确认原设备厂家的现有油冷却机确实不能使用。
（2）整改方案（初稿）完成时间：2012.09.30 。在确认油冷却机确实不能使用的前提下，按现扩大的生产能力需求，调研设计选购新的水冷却压缩空气机，并作出初步整改方案和预算。
（3）整改方案（正式稿）完成时间：2012.11.15 。在整改方案（初稿）的基础上挑选 1-2 家设备厂家拿出确认与预算。
（4）整改方案实施：整改方案（正式稿）在 2013 年合适时间组织实施。
六． 根据新版 GMP 要求生产区域不易设厕所、浴室，办公场所。
现区域内的男女厕所、浴室对内封闭，对外开。此改造与车间改造同时进行。七． 仓储区明显存在于生产不匹配。
产量扩大后矛盾更突出，建议将成品库移出重建；现库位基本能满足原辅料、包装材料、标签的存放；常温库条件的保证；考虑实用性，取样室需合理改造；在仓库调整时应考虑胶囊库的建立。此项正在调研中。
6.1.6 产品工艺梳理及技术支持针对产品的合法合规问题，对有工艺缺陷的产品，应该投入技术力量，借助外部资源，来攻克技术难题，提高产品的稳定性；对于注册处方和工艺、批生产记录，应该组织人员按品种进行核对，找出不一致的地方，进行修订和验证，确保符合法定要求。
6.1.7 验收责任体系建设在软硬件改造、验证工作完成后，还要加入验收环节，确认所有改造以实施，所有发现的问题已处理，对仍然存在问题的督促各责任部门提出整改措施，进行整改。
6.2 工作计划
新版药品 GMP 于 2011 年 3 月 1 日起施行。按国家食品药品监督管理局规定，现有药品生产企业将给予不超过 5 年的过渡期。并依据产品风险程度，按类别分阶段达到新版药品 GMP 的要求。T 制药公司片剂、颗粒剂药品 GMP 证书于 2014 年 12月到期，虽有给予不超过 5 年的过渡期（即 2015 年底），但是两年后到期（即 2014年 12 月）复验将是关键。胶囊剂刚完成 GMP 证书延期复验，同样在 2015 年底必须符合新版 GMP 的要求。在这一段时间内，T 制药公司必须抓紧时间，认真学习和领会新版药品 GMP 的要求，结合企业现有状况，加大内部结构调整力度、进一步完善和推进企业在软件方面的提高和硬件方面的改造，健全质量保证体系，提升企业生产质量总体管理水平，符合新版药品 GMP 要求，促使企业加快步入我国医药产业发展的要求。
T 制药公司现有药品片剂、颗粒剂、胶囊剂，同属固体口服制剂。按新版药品GMP 固体口服制剂相关要求进行准备。应计划以 2014 年 12 月复验为期限，在这两年 5 个月的时间内公司固体口服制剂必须达到新版药品 GMP 的要求，并通过药品30GMP 复验。根据 T 制药公司 GMP 实施存在的问题和解决方案的设计，提出工作计划如下，计划分三个阶段实施。
第一阶段从现在起至 2012 年底为新版药品 GMP 学习、培训及生产质量管理文件系统的修订、颁发。同时，初步确认硬件方面改造实施计划。
一、软件方面工作要求：
（一）新版药品 GMP 学习培训
（1）QA 把新版药品 GMP（2010 年版药品生产质量管理规范）按部门进行分解并颁发给各职能部门，由部门主管安排部门内部进行自学。逐条结合《新版药品 GMP实施指南》切实做到深入理解，领会内涵，明确要求，与现行的 98GMP 进行比较找出差距，为新版 GMP 文件系统的编制（全面修订和补充制定）作准备。（8 月 15 日前完成部门自学）（2）新版药品 GMP 在软件方面作了较大的改变，提出更高的要求。在部门自学基础上，质量部 QA 牵头，行政人事部组织，按计划分部门进一步对照新版药品GMP 逐条以学习讨论形式进行培训，学习内容由部门根据与本部门相关的条款进行确定。用一个月时间，每周各部门至少组织一次（至少组织四次），为部门文件的编制作准备。QA 管理人员分工对口参加部门的培训，要求结合条款在现行文件实施框架基础上找出差距和缺陷，同时，分部门提出新版 GMP 文件系统编制目录初稿，然后汇总公司文件总目录（初稿）。（8 月 15 日至 9 月 15 日每周各部门至少组织一次，8 月 31 日前基本完成文件目录初稿）（3）质量部与行政人事部下半年有条件安排组织新版药品 GMP 的培训。（培训师资内容可请已经参加过市局组织的专题新版药品 GMP 培训的同事进行讲解或请有关咨询公司培训）
（二）文件的编制
（1）在拟出的新版药品 GMP 文件总目录（初稿）基础上，对已经领会的条款结合部门原相关生产质量文件基础内容进行文件的编制。（8 月份起边学习边进行文件的修订和编制）下半年各部门基本完成 GMP 文件的编制，包括管理标准、操作标准、技术标准（工艺规程及产品岗位操作规程、产品质量标准及检验操作规程）和相关的记录文件。
（2）文件编制以部门为主。QA 主管全面负责文件系统编制工作，每月检查各31部门文件系统编制进度，QA 管理人员同样应分工对口各部门协助部门文件的编制工作。部门直接参与文件的编制有利于深入理解规范要求和贯彻实施。QA 协助部门编制有利于今后文件实施过程的检查监督。
（3）由于 T 制药公司能参与编制文件的现有人员缺乏，可采取分阶段分章节进行。第一阶段（2-3 个月，即 8 月至 10 月）：可以将文件管理、质量管理、QA/QC、生产管理、物料管理、卫生这六章先编制。第二阶段（1-2 个月即 11 月至 12 月）：把机构与人员、厂房设施、设备、确认与验证、委托、产品发运召回、不良反应、自检这些内容的编制。（12 月底前完成 GMP 文件的编制）（4）编制文件时，应掌握(a)文件管理章节内容首先进行，作为规范所有文件的编制依据。(b)条款成熟的章节内容可先编制。（c）涉及到硬件会变动或相应条件会改变较大的章节内容应缓编制。同样，在章节中部分条件不成熟的项目应缓编制。（d）已编制完成的文件集中交 QA 汇总，统一按文件管理要求进行。
（5）在进行生产质量管理文件的编制时，应注重以下几点要求：
1）首先是企业内部药品生产质量管理体系建设和健全，明确各级质量职责。应当建立全面的、系统的、严密的质量管理体系并必须配置足够的资源，确保质量管理体系有效运行，同时要强调了包括法人、企业负责人在内的高层管理人员的质量职责。
构建实用、有效质量管理体系，细化药品生产关键环节的控制和管理，发挥质量管理体系的作用，以促进企业质量管理水平的提高。
2）全面强化从业人员的素质要求。对从事药品生产质量管理人员素质要求的条款和内容，进一步明确职责。尤其明确药品生产企业的关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人（新修订的药品 GMP 首次提出质量受权人概念，并将质量受权人纳入药品生产企业的关键人员）等必须具有的资质和应履行的职责。
3）修订的操作规程（包括管理文件和技术文件）、生产记录等文件应按新版药品GMP 要求，增强指导性和可操作性。
4）进一步完善了药品安全保障措施。体系文件中必须引入质量风险管理的概念，在原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的监控等方面，应注重修订和增加有关供应商审计、变更控制、纠正和预防措施、产品质量回顾分析等新制度和措施，体现各个环节可能出现的风险进行管理和控制，主动防范质量事故的发生。
5）应注意药品注册和药品召回等其他监管环节的有效衔接。药品的生产质量管理过程是对注册审批要求的贯彻和体现。新版药品 GMP 在多个章节中都强调了生产要求与注册审批要求的一致性。如：企业必须按注册批准的处方和工艺进行生产，按注册批准的质量标准和检验方法进行检验，采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料的质量标准，其来源也必须与注册批准一致，只有符合注册批准各项要求的药品才可放行销售等。
新版药品 GMP 还注重了与《药品召回管理办法》的衔接，规定企业应当召回存在安全隐患的已上市药品，同时应建立健全产品召回系统，指定专人负责执行召回及协调相关工作，细化修订召回处理操作规程等相关文件。
6）新版 GMP 设定的“确认与验证”一章，基本上等同采用欧盟 GMP 的相关内容。从现代制药工业的发展来看，验证技术已成为支撑药品质量管理体系有效运行的核心手段。从产品设计、研发、试验、放大生产，直至大生产，验证技术已渗透到全过程和全部细节。作为我们企业能脚踏实地的掌握验证技术，与国际接轨首先从验证开始接轨，尽快缩短与发达国家的距离，在验证文件的制定和修订上应有新的进展，注重验证文件的实用性和有效性。
7）必须将“药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的相关要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求”，这是 GMP 不可动摇的根本要求，新版 GMP 将这一准则贯穿到它的全部内容中。企业必须通盘考虑实施这个准则的可行性，全面评估所有管理要求和技术细节对实现这个目标的风险与保障。
二、硬件方面工作要求：（硬件详细实施计划另附，硬件改造计划随着产能扩大等因素，实施内容和时间会有相应变动）（初步在 12 月底前提出计划），按新版药品GMP 要求初步确认硬件改造实施计划基本内容包括：
（1）对设备设施的要求：新版药品 GMP 对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求，对设备的设计和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几个方面也都应做出具体规定。这样无论是新建企业设计厂房还是现有企业改造车间，都应当考虑厂房布局的合理性和设备设施的匹配性。对于公司现生产区域的布局由于产量的扩大会作相应调整。目前压片工序布局分散欠合理，并出现瓶颈的情况；根据不同品种工艺要求的需要，如中药原料的前处理；压片工序后室设置问题；前工段现有烘箱设置在容器清洗间内；已清洗桶干燥箱闲置问题；等等，由此需逐一进行研究整改，内部布局需进行合理调整。
（2）由于生产区域布局的调整和改造，净化空调系统必须同步调整改造，取消了 30 万级洁净度要求，实行类似欧盟的 A B C D 级管理。包括净化空调系统运行时间的操作现场监控设施的建立和完善。
（3）为适应药品生产需要，部分生产设备和检验仪器的更新和添置。
（4）洁净生产区域的消毒实施的整改工作，确保有效落实。
（5）洁净生产区域内部地面、墙面、管道、灯具之间的密封性检查整改工作。部分区域需重新改造。
（6）纯化水系统、压缩空气系统整改工作，确保系统完整、有效。
（7）仓储区、质量控制 QC 和外围辅助公用工程区的整改工作。
第二阶段是2013年全年1至12月为企业内部重点在软件方面对照学习新修订的生产质量管理文件和新版药品 GMP 评定标准进行全面自检整改阶段。第三季度重点转为硬件方面的全面改造。工作要求：每季度按新版药品 GMP 评定标准要求进行一次企业内部自查。由质量部牵头，落实相关部门的实施新版药品 GMP 的责任。明确部门的阶段性重点工作，确保落实。
第一季度检查重点：
（1）企业生产质量管理文件的颁发、重点转入学习、培训、开始实施阶段。新文件按新编文件管理要求进行颁发。新文件的学习、培训由质量部 QA 牵头，行政人事部协调，注重部门内部按工作需要自订计划组织培训，逐个文件进入实施阶段。
（2）确认质量管理体系在药品生产关键环节过程的控制和管理的有效运行。确认企业的关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等必须具有规定的资质和应履行的职责。
（3）确认围绕质量风险管理增设了一系列新制度。如：供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等。这些制度分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续监控等方面，对各个环34节可能出现的风险进行管理和控制。
（4）确认为规范文件体系的管理，增强了文件的指导性和可操作性，对文件的编制、复制以及发放均符合具体要求。
（5）确认已修订召回处理操作规程等相关文件，建立健全产品召回系统，指定专人负责执行召回及协调相关工作。
（6）确认已制定 2013 年验证总计划，建立验证领导小组和验证工作小组，组织落实行之有效的验证方案。
第二至第四季度工作：
（1） 对照企业新修订的生产质量管理文件和新版药品 GMP 评定标准进行全面自检。
（2）确认公司各职能部门包括：行政人事部、质量部 QA、QC、生产车间、设备计量室、供应中心（仓库）的整改落实情况，发现问题及时整改。
（3）确认质量管理体系在为企业实现质量管理目标、有效开展质量管理活动，以保证药品 GMP 的有效执行。
（4）同时，检验对于两个全新的理念即纠正和预防措施、质量风险管理在企业运行过程中的作用。
（5）纠正和预防措施目的是通过涉及产品质量各个方面因素、存在问题的系统归纳、分析总结，从而采取有力可行措施，解决问题，确实保证药品质量。
（6）质量风险管理是通过对药品整个生命周期进行质量风险的评估、控制、沟通、审核的系统过程，将药品质量的风险考虑全面，加以预防和杜绝。
硬件方面工作：2013 年上半年进一步确认硬件实施计划和实施前准备工作，第三季度硬件方面的全面整改工作。（大工程集中完成）第三阶段是 2014 年上半年基本符合新版药品 GMP 评定标准的要求。进行内部检查和模拟检查。第三季度申报药品 GMP 认证。工作要求：
（1）通过第二阶段的整改工作公司已基本符合新版药品 GMP 评定标准的要求。
（2）2014 年上半年进行两次 GMP 认证前的模拟检查。一次为企业内部模拟检查（3-4 月份）；一次有必要可邀请有关咨询公司进行模拟检查（5-6 月份）；同时，在 6-7 月份作好药品 GMP 认证申报资料的编制，提前半年进行药品 GMP 认证申报。
