慢加急性肝衰竭并发细菌感染症状与预后影响

　　细菌感染在慢加急性肝衰竭（acute-on-chronicliver failure, ACLF）发生发展中有极为重要的作用。

　　细菌感染是肝硬化及肝衰竭，特别是 ACLF 的严重并发症，其中自发性细菌性腹膜炎（spontaneousbacterial peritonitis, SBP） 和肺部感染是 ACLF 的常见感染[1],极大影响 ACLF 的病情进展和预后。急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）是严重威胁患者生命的常见并发症，几乎所有类型的细菌感染都能诱发 AKI 发生[2].因此，全面观察研究 ACLF 并发感染的危险因素及其对预后的影响，对提高 ACLF 救治成功率有极为重要的意义。

　　1对象与方法

　　1.1 对象 回顾性分析我院 2009 年 1 月-2015年 6 月住院患者中符合 ACLF 的患者 2250 例。排除 685 例，包括年龄>65 岁或<17 岁 216 例，住院时间<48 h 无法确诊 162 例，住院时间>48 h 但未复检或数据不全等 48 例，原发性肝癌或合并其他部位肿瘤 185 例，肝移植术后 2 例，肾脏相关疾病及糖尿病等 40 例以及短期内因 ACLF 重复住院 32例。纳入本研究者共有 1565 例。

　　1.2 诊断标准1.2.1 ACLF 诊断标准 参照 2012 年我国肝衰竭诊疗指南标准[3]:①极度乏力，并有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状；②短期内黄疸进行性加重（血清总胆红素>正常值上限 10 倍或每日上升≥17.1 μmol/L）；③出血倾向明显，PTA≤40%,且排除其他原因。

　　1.2.2 AKI 诊断标准 ①无慢性肾脏疾病史；②基线血清肌酐的选取为近 3 个月内的血肌酐值，如果近 3 个月内患者有多次血肌酐值，选取离住院日最近的 1 次；如果患者不能提供以往的血肌酐值，选取入院时测定的肌酐值；③48 h 内血肌酐值升高≥0.3 mg/d（l26.5 μmol/L），或 7 h 内血肌酐值比基础血肌酐值升高 50%以上；④如果患者不能提供以往的肌酐值，但入院时血肌酐值升高已≥133 mol/L（1.5 mg/dl）并经 2 次以上复检，且明确或经推断上述情况发生在 7 d 之内者[4].

　　1.2.3 SBP 诊断标准 具有腹膜炎临床表现；腹水多形核白细胞（polymorphonuclear leukocyte, PMN）计数≥250 /mm3（0.25×109/L）；排除外科继发性腹膜炎；腹水培养阳性或阴性.

　　1.2.4 肺部感染、肠道感染以及泌尿系感染诊标准 断参照我国临床常用标准[7-9].

　　1.2.5 疗效判定 好转：临床症状好转，终末期肝病模型（model for end-stage liver disease, MELD）评分下降 5 分以上；无效：临床症状无改善，MELD 评分无下降，患者病情恶化、死亡或行肝移植。MELD计算公式：R=9.6菖ln（肌酐 mg/dl）┼ 3.8菖ln（胆红素 mg/dl）┼ 11.2菖ln（INR）+6.4菖（病因：胆汁性或酒精性 0,其他 1）。

　　1.3 实验室检查 血液生化学指标检查及细菌学培养鉴定由我院临床检验医学中心实验室常规检查方法和标准完成。

　　1.4 统计学处理 采用 SPSS 21.0 软件进行数据处理。计量资料呈正态分布，以 x±s 表示，2 组均数间的比较采用成组 t 检验，计数资料的比较采用四格表 χ2检验或校正 χ2检验或确切概率检验。单向有序列联表资料比较采用 Wilcoxon 秩和检验。感染发生影响因素的分析用非条件二分类反应变量Logistic 回归分析。P<0.05 表示差异有统计学意义。

　　2结 果

　　2.1 一般资料

　　1565 例中男 1314 例，女 251 例，年龄 18~65 岁。HBV、HCV 等病毒相关 ACLF 1287例，酒精性 ACLF 137 例，自身免疫、药物与代谢性ACLF 31 例，病因不明 110 例。1565 例中发生感染757 例，占 48.37%.其中 508 例合并 2 个以上部位感染，占感染总例数的 67.10%;164 例（21.66%）发生感染性休克。按单纯感染部位分，发生 SBP 468例次，肺部感染 296 例次，菌血症 145 例次，泌尿系感染 80 例次，肠道感染 47 例次，胆道感染 15 例次。其他主要并发症方面，1565 例中发生腹水 1208例（77.19%），AKI 705 例（45.05%），肝性脑病 525例（33.55%），胸腔积液 396 例（25.30%），上消化道出血 193 例（12.33%），低钠血症 846 例（54.06%），低钾血症 338 例（21.60%）。见表 1.

　　2.2 ACLF 患者感染危险因素分析

　　2.2.1 单因素分析 感染组血清清蛋白、国际标准化比值和血清钠明显低于非感染组；感染组年龄、总胆红素、肌酐、血氨以及代表病情严重程度的MELD评分明显高于非感染组；感染组腹水、胸腔积液、上消化道出血、肝性脑病以及低钠血症的发生率明显高于非感染组；差异均有统计学意义（表 1）。

　　2.2.2 Logistic 回归分析 将可能影响感染发生的因素筛选后进行非条件二分类 Logistic 回归分析，研究因素赋值情况见表 2.MELD 评分包含了总胆红素、国际标准化比值、肌酐等指标，肝性脑病包含血氨。结果显示，患者年龄、清蛋白、MELD 评分、ACLF 分期、并发症中腹水、胸腔积液、肝性脑病、上消化道出血和低钠血症是诱发 ACLF 患者感染的危险因素（P 均<0.05）。其中上消化道出血患者发生感染的风险是未发生上消化道出血患者的 5.053倍，腹水患者发生感染的风险是无腹水患者的3.528 倍，存在胸腔积液患者发生感染的风险是无胸腔积液患者的 2.353 倍，存在肝性脑病患者发生感染的风险是无肝性脑病患者的 2.083 倍，存在低钠血症患者发生感染的风险是无低钠血症患者的1.330 倍，ACLF 中期患者发生感染的风险是早期患者的 1.332 倍，ACLF 晚期患者发生感染的风险是早期患者的 2.135 倍，清蛋白<28 的患者发生感染的风险是清蛋白≥28 患者的 1.426 倍，MELD 评分≥26 分的患者发生感染的风险是 MELD 评分<26 分患者的 1.292 倍，年龄≥45 岁的患者发生感染的风险是年龄<45 岁患者的 1.016 倍（表 3）。

　　2.3 感染与 ACLF 患者 AKI 发生的关系 1565 例中发生 AKI 705 例，发生率 45.05%,感染组 757 例中发生 AKI 445 例（58.78%）；非感染组 808 例中发生 AKI 260 例（32.18%），感染组发生率高于非感染组（χ2=111.766,P=0.000）。单一部位、2 个部位、3 个以上部位感染 AKI 发生率分别为 45.82%、60.34%和 75.95%,感染部位越多，AKI 发生率越高（χ2=37.033,P=0.000）。

　　2.4 感染与 ACLF 患者近期预后的关系 1565 例中 796 例（50.86%）好转，769 例（49.14%）无效，其中住院期间死亡或肝移植 140 例（8.95%）。757 例感染者院内病死与肝移植 99 例（13.08%），808 例非感染患者院内病死与肝移植 41 例（5.07%），感染组院内病死与肝移植率高于非感染组（χ2=30.737,P=0.000）。感染组治疗无效率高于非感染组（表 4）。

　　随着感染部位的增多，ACLF 患者近期预后越差（P均<0.05）。见表 5.

　　3讨 论

　　肝衰竭是常见的严重肝病症候群，病死率极高。ACLF 患者多在慢性肝炎或肝硬化基础上出现急性肝衰竭，由于长期免疫功能低下容易并发细菌感染。Duseja 等[10]发现 31%的 SBP 发生与 ACLF 有关，其中 16%的 ACLF 患者并发脓毒血症或多器官功能不全。本研究 1565 例中并发感染 757 例，占48.37%.其中 508 例存在 2 个以上部位感染，占感染总例数的 67.10%;164 例（21.66%）发生感染性休克。按单纯感染部位分，SBP 468 例次，肺部感染296 例次，菌血症 145 例次，泌尿系感染 80 例次，肠道感染 47 例次。SBP 仍然是影响 ACLF 发生发展的主要并发症。感染的发生与患者年龄、清蛋白水平、ACLF 分期、主要并发症中腹水、胸腔积液、上消化道出血、肝性脑病以及低钠血症等因素有关，提示高龄、病情重、合并腹水、胸腔积液、上消化道出血、肝性脑病以及低钠血症容易诱发感染，尤其是出现上消化道出血的患者发生感染的风险是未发生上消化道出血患者的 5.053 倍。感染组年龄、总胆红素、肌酐、血氨以及代表病情严重程度的 MELD 评分明显高于非感染组；感染组腹水、胸腔积液、上消化道出血、肝性脑病以及低钠血症的发生率明显高于非感染组；差异均有统计学意义。一方面说明ACLF 患者发生感染后会导致病情加重，另一方面说明病情重的 ACLF 患者容易发生感染，ACLF 病情与分期对感染的发生有重要影响。

　　感染是导致 ACLF 患者病情加重并最终发展为多脏器功能衰竭的始动原因。AKI 是重症患者的严重并发症，在感染性疾病特别是脓毒血症休克患者中，AKI 的发生率可高达 64.4%[11].在欧洲，Angeli等[2]报道了符合 SOFA-CLIF 诊断标准的 240 例中98 例发生 AKI,发生率为 19.2%.439 例符合亚太肝病研究学会标准非肝硬化的慢性乙型肝炎相关ACLF 患者中，158 例在住院期间发生 AKI,发生率为 36.0%[12].本组 AKI 发生率为 45.17%,高于上述2 组的发生率，可能与病情严重程度不同有关，有学者认为，在贫穷或发展中国家，患者常常就诊较晚[13].本组 32.95%（519 例）就诊时已经处于肝衰竭晚期。低蛋白血症、败血症以及感染性休克与 AKI的发生密切相关[14].本研究显示感染组 757 例中发生 AKI 445 例，发生率 58.78%,非感染组 808 例中发生 AKI 260 例，发生率 32.18%.ACLF 合并感染患者 AKI 的发生率明显高于未发生感染患者，表明感染在 ACLF 患者 AKI 的发生中起重要作用，且同时感染部位越多，发生率越高，合并 3 个以上部位感染的患者 AKI 发生率达 75.95%.

　　感染是影响预后的重要因素，感染与 ACLF 近期预后密切相关。本研究显示，感染组院内病死率与肝移植率显著高于非感染组。随着感染部位的增多，ACLF 近期预后越差。在感染性休克患者并发AKI 中，24 h 内逆转 AKI 对提高救治成功率极为重要[15].有学者建议应"重拳出击",采取降阶梯疗法控制感染[16].总之，早期选用合理抗菌药物，最大程度控制感染，对降低 ACLF 患者病死率至关重要。