慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonarydisease,COPD) 是一种具有气流受限特征的肺 部疾病,气流受限不完全可逆,并进行性发展,目前已经成为一种临床常见病和多发病,患病率和病死率均较高。COPD 的病理改变主要表现为慢性支气管炎及肺气肿,目前研究发现神经内分泌系统的激活同样发挥了重要作用。脑钠素又称 B 型脑钠肽(B type natriureticpeptide,BNP) ,是一种主要来源于心肌细胞的心脏神经激素,最早由日本学者 Sudoh 等于 1988 年从猪脑分离出来而得名,BNP 在心室容积扩张和压力负荷增加时分泌增加,具有强烈的利尿、利钠、扩血管、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮(RAS) 系统、抗血管平滑肌细胞及内皮细胞增殖等作用。近年来,与 BNP 密切相关的 N 端脑利钠肽前体(N-terminal pro-brain natriureticpeptide,NT-proBNP) ,成为临床常用指标。随着研究的深入,人们发现 COPD 急性加重期(acute exacerba-tions of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)患者也存在 BNP 水平的升高,但机制尚不十分清楚,考虑与低氧血症、炎性反应、右心功能障碍等有关。
有创正压通气是治疗 AECOPD 患者的重要手段之一,本研究通过观察有创正压通气(invasive positive pres-sure ventilation,IPPV) 对 AECOPD 患者血浆 NT-proB-NP 水平的影响,探讨其对 AECOPD 患者的临床意义。
1、 资料与方法
1. 1 一般资料 2013 年 4 月 1 日至 2014 年 4 月 1 日在河北省人民医院急诊科 ICU 住院并接受 IPPV 的AECOPD 患者 35 例,其中男 20 例,女 15 例; 年龄 56 ~87 岁,平均年龄(72 ± 9) 岁,所有入选病例均符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制定的慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007 年修订版)。排除:(1) 患者合并以下疾病: 左心功能不全、急性冠状动脉综合征; 甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、Cushing 综合征、原发性醛固酮增多症; 急慢性肝、肾功能不全; 恶性肿瘤及瘤外综合征、蛛网膜下腔出血、肺栓塞; (2)患者正在使用甲状腺素、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等可能影响 NT-proBNP 水平的药物; (3)有创正压通气时间 <24 h。
1. 2 IPPV 所有研究对象均符合 AECOPD 患者机械通气指南(2007)中 IPPV 在 AECOPD 的应用指征,所有患者均采用经口气管插管的方法建立人工气道,适度镇静。通气模式为压力支持通气(PSV) 或同步间歇指令通气(SIMV) 与 PSV 联合模式(SIMV + PSV) ,设置潮气量为 6 ~8 ml/kg,呼吸频率 10 ~ 15 次/min,吸气流速40 ~60 L/min,控制气道峰压不超过 35 ~40 cm H2O,呼气末正压(PEEP) 设置为 PEEPi(内源性呼气末正压) 的 70% ~80%,以促进呼气,避免二氧化碳分压值(PaCO2) 下降过快。
1. 3 血浆 NT-proBNP 测定 所有研究对象分别于有创正压通气前(或有创正压通气后即刻) 即 0 h 及通气后 24 h(即 24 h) 抽取静脉血 2. 0 ml,采用美国 Roche公司提供的 NT-proBNP 试剂盒,应用 Elecsys Cobas E601 免疫分析系统进行电化学发光免疫夹心法测定NT-proBNP 水平。
1. 4 急性生理学及慢性健康状况评分 所有研究对象分别于 IPPV 前(或 IPPV 后即刻) 即 0 h 及通气后24 h(即 24 h) 查血液常规、血气分析、生化全项,并根据相关结果及临床数据进行急性生理学及慢性健康状况评分(APACHE Ⅱ评分) 。
1. 5 心脏超声 所有研究对象分别于 IPPV 前 (或IPPV 后即刻) 即 0 h 及通气后 24 h(即 24 h) 行心脏超声检测,以三尖瓣反流压加右心房压估测出肺动脉压(pulmonary arterial pressure,PAP) 。
1. 6 其他治疗 根据 COPD 诊治指南(2007 年修订版),所有患者均给予抗感染、支气管扩张剂、激素、祛痰剂和气道护理等常规治疗方法。
1. 7 统计学分析 应用 SPSS 19. 0 统计软件,计量资料以 x珋 ± s 表示,采用配对 t 检验,2 个计量指标之间采用 Pearson 线性相关分析,P < 0. 05 为差异有统计学意义。
2、 结果
2. 1 IPPV 前及治疗 24 h 后相关指标比较 治疗后患者 NT-proBNP 水平、APACHE Ⅱ评分、PaCO2及 PAP值明显降低,而 pH 值及 PaO2明显升高,差异有统计学意义(P <0. 01) 。见表 1。
2. 2 IPPV 前及 治疗 24 h 后 NT-proBNP 水平与 A-PACHEⅡ评分、PAP 及血气分析指标的相关性分析患者治疗前及治疗 24 h 后 NT-proBNP 水平均与APACHE Ⅱ 评 分、PaCO2及 PAP呈正相关 (P <0.05) ,均与 pH 值、PaO2呈负相关(P < 0. 05) 。见表 2。
3、 讨论
BNP 是在心室容积扩张和压力负荷增加时直接由心室肌细胞快速分泌的一种心脏神经激素。当刺激信号作用于心肌细胞后,细胞内的BNP前体(proBNP) 在蛋白酶作用下裂解为无活性的 NT-proB-NP 片段和生物活性激素 BNP,两种多肽都释放进入血循环。由于 NT-proBNP 片段的半衰期较 BNP 长,浓度相对稳定,含量相对较高,并且检测不易受其他因素影响,因此临床常用 NT-proBNP 值反映 BNP 水平。临床上多种疾病和病理因素可促进 BNP 合成增加,导致血浆 BNP 和 NT-proBNP 水平增高。AECOPD 患者血浆NT-proBNP 升高的可能机制为: (1) 低氧血症。研究发现缺氧可以使心肌细胞的 BNP mRNA 及 BNP 蛋白表达明显增加,说明低氧血症可以促进 BNP 的合成与释放,并且这一过程很可能与炎性因子白介素-6(IL-6) 表达增加有关; (2) COPD 患者尤其是合并慢性肺源性心脏病患者肺动脉阻力增加,导致右心室负荷加重,心肌细胞代偿性分泌 NT-proBNP 增多; (3)AECOPD 患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-an-giotensin-aldosterone system,RAAS) 激活导致水钠潴留,血容量增加,进一步加重右心室负荷引起 NT-proB-NP 升高; (4) 脓毒症时部分细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α) 、白细胞介素-1β (IL-1β) 等可以使 BNPmRNA 合成与分泌增加,成为血浆 NT-proBNP 升高的另一原因。
AECOPD 患者的治疗目的是积极有效地控制感染,纠正低氧血症和二氧化碳潴留,降低病死率。本研究根据 2007 年修订版慢性阻塞性肺疾病诊治指南相关建议,所有入选患者均具有有创机械通气指征,并根据建议调整呼吸机参数。经 24 h 治疗,患者 APACHEⅡ评分、PaCO2及 PAP 明显降低,而 pH 值和 PaO2明显增高,说明有创机械通气对危重 AECOPD 患者有益,可以改善呼吸功能,降低右心室后负荷,缓解病情。同时本研究观察到 24 h 后 AECOPD 患者血浆NT-proBNP 水平明显下降,考虑 IPPV 使患者 NT-proB-NP 水平降低的机制为: (1) 机械通气显著增加胸腔内压,使心室跨壁压差减少,室壁张力减小; (2) 胸腔腹腔内压增加使腔静脉回流减少,右心室前负荷降低,同样可以降低室壁张力; (3) 随着呼吸功能的改善,使肺血管舒张,肺动脉压降低,进一步降低右心室后负荷。
因此 NT-proBNP 作为一种神经内分泌激素参与了 AE-COPD 的病理生理过程,IPPV 能明显降低该病患者血浆 NT-proBNP 浓度,而其浓度的变化有助于评价机械通气的效果。
本研究同样发现治疗前后 NT-proBNP 水平均与APACHE Ⅱ 评分、PaCO2及 PAP 值呈正相关(P <0. 05) ,与 pH 值和 PaO2值呈负相关(P < 0. 05) 。随着病情的好转,APACHE Ⅱ评分的降低,患者 NT-proBNP 水平同样进行性下降,因此临床中可以应用血浆 NT-proBNP 水平对 AECOPD 患者进行病情评估,动态观察病情变化。Gutte 等对急性肺栓塞(PE) 大鼠模型的研究发现: PE 时 BNP 在右心室的基因表达明显增加,并呈剂量依赖性,相反在左心室和左心房的表达却明显减少,在右心房的基因表达无明显变化。进一步的临床研究发现,NT-proBNP 水平同右心室射血分数(RVEF) 的降低及右心室舒张末期容积的扩张明显相关,而与左心室射血分数(LVEF) 及左室容积无关。因此提示: BNP 和 NT-proBNP 可以成为反应右心功能障碍的指标之一,具有重要临床应用价值。在本研究中还发现 NT-proBNP 水平与 PAP 值呈正相关,因此对于 AECOPD 患者 NT-proBNP 值可一定程度反映患者肺循环负荷与右心衰竭情况,为准确及时制定诊疗决策提供更多信息。NT-proBNP 值和 pH 值、PaO2和 PaCO2同样具有一定的相关性,但是需排除机械通气时人为因素的影响,如吸氧浓度或潮气量调节过高或过低等。BNP 及 NT-proBNP 对于 AECOPD 患者的预后评估价值目前仍有争议,Gale 等进行的一项包含 140 名 COPD 患者的前瞻性研究发现 NT-proB-NP 可以预测 COPD 患者的生存时间,NT-proBNP 升高的患者生存时间减少,但是不能预测住院时间。而Stolz 等的研究认为 BNP 只可以预测需要住 ICU 的风险,而不能预测短期及长期病死率。大多数研究认为 BNP 及 NT-proBNP 升高的患者预后较差,但是预测的敏感性较强,特异性较差,因此提示临床上 BNP 及NT-proBNP 水平较低的患者预后较好。
综上所述,BNP 及 NT-proBNP 对 AECOPD 患者具有重要的临床应用价值,如病情的评估、治疗效果的评价以及预后的判断,但是 BNP 及 NT-proBNP 水平易受多种因素的影响,包括个体差异如性别、年龄、肥胖、肾功能等,以及临床某些疾病和药物的影响,因此在临床应用中应注意排除干扰因素,同时动态观察数据变化相对于具体数值可能更为重要。
参考文献:
1. Sudoh T,Kangawa K,Minamino N,et al. A new natriuretic peptide inporeine brail. Nature,1988,332: 78-81.
2. 梁剑,李斌恺,郑云. 脑钠素水平变化在慢性阻塞性肺疾病病情监测和预后评价中的意义. 广东医学,2009,30: 1087-1088.
3. 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病组. 慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007 修订版) . 中华结核和呼吸杂志,2007,30: 8-17.
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