原生痛胶囊处方选自民间验方(仲氏止痛散)，由重用制草乌，并与胡椒、延胡索等组成，具有温通散寒，化瘀止痛之功效，经临床长期验证，剂改，精提，制成胶囊，属于中药6类新药。原生痛胶囊系临床前药理学、毒理学实验表明其具有较好的镇痛作用及抗炎等作用，且无毒副作用。2003年成都南方生物工程有限责任公司获得了国家《药物临床试验批件》，批件号2003L00907。2004年由湖北中医学院附属医院(组长)、江西中医学院附属医院、福建省中医药研究院、河南省中医药研究院4家临床研究中心承担临床试验，笔者采用分层区组随机、双盲、平行对照的方法，在多中心临床应用原生痛胶囊和原生痛胶囊模拟剂做对照治疗240例患者，疗效显著。
1 材料与方法
1.1 病例选择
1.1.1 诊断标准
主症:关节冷痛，肿胀，屈伸不利。次症:晨僵，肢体沉重，舌质淡，苔白，脉弦紧。
1.1.2 入选标准
①符合类风湿关节炎诊断标准和中医诊断为痹证者。②类风湿关节炎功能分级为Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ级，X射线分期为Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ级者。③年龄在18～65岁。④接受激素治疗的病人进入试验前剂量稳定至少30d，并且在以后的治疗中维持不变。
接受非甾体类抗炎药和其他病情改善药的病人必须中断用药30d以上。⑤知情同意，志愿受试。获得知情同意书过程应符合GCP规定。
1.1.3 排除标准
晚期患者，关节严重畸形，关节功能Ⅳ级，X射线分期Ⅳ级者。②虽为本病，但体温＞38℃;在1个月内应用非甾体类抗炎药和其他病情改善药者。③重叠其他风湿病如系统性红斑狼疮、干燥综合征等。④年龄在18岁以下或65岁以上者，妊娠或哺乳期妇女，精神病患者。⑤合并心、脑、肝、肾和造血系统等严重疾病者。⑥过敏体质，或对本药过敏者。
1.2 药品来源
原生痛胶囊及其模拟剂，由成都南方生物工程有限责任公司提供。规格0.26g/粒，32粒/瓶。药物的剂型、外观包装及颜色两者均一致。
1.3 方法
1.3.1 试验分组
采用分层区组随机化方法。为确保各中心试验组和对照组的病例数相等，按中心进行分层。借助SAS统计分析系统PＲOCPLAN过程语句，给定种子数，产生240例受试者所接受处理(新药和对照药)的随机安排，即列出流水号为001-240所对应的治疗分配。
1.3.2 给药方案
试验组用原生痛胶囊，对照组用原生痛胶囊的模拟剂，口服，每次2粒，每日2次。连续服药7d为1个疗程，治疗第4天及治疗第7天各复诊1次。
1.4 观察项目及指标
1.4.1 疗效与安全性观察指标
①主要疗效指标:关节疼痛评定、中医证候疗效评定、疾病疗效评定。
②次要疗效指标:中医单项症状(主症、次症)评定、中医证候总积分疗效评定、主要相关体征评定、关节功能评定。③安全性观察:血、尿常规、大便常规、心电图、肝功能(丙氨酸氨基转移酶，ALT)。肾功能(尿素氮，BUN;血肌酐，SCr)。
1.4.2 疗效与安全性评定标准
1.4.2.1 综合疗效评定标准
①疼痛疗效判定标准=(治疗前总积分－治疗后总积分)/治疗前总积分×100%。临床痊愈:治疗后疼痛VAS值较治疗前减少，积分比值≥95%;显效:治疗后疼痛VAS值较治疗前减少，积分比值≥70%;有效:治疗后疼痛VAS值较治疗前减少，积分比值≥30%;无效:治疗后疼痛VAS值较治疗前减少不明显甚至增加，积分比值＜30%。②中医证候疗效判定标准=(治疗前总积分－治疗后总积分)/治疗前总积分×100%。
临床痊愈:中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%;显效:中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%;有效:中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%;无效:中医临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。③疾病疗效判定标准:(治疗前总积分－治疗后总积分)/治疗前总积分×100%。显效:主要症状、体征整体改善率≥75%;进步:主要症状、体征整体改善率≥50%;有效:主要症状、体征整体改善率≥30%;无效:主要症状、体征整体改善率＜30%。
1.4.2.2 安全性评价标准
Ⅰ级:安全，无任何不良反应;Ⅱ级:比较安全，如有不良反应，不需要做任何处理可继续给药;Ⅲ级:有安全性问题，有中等程度的不良反应，做处理可继续给药;Ⅳ级:因不良反应中止试验。
1.5 统计与分析
1.5.1 统计软件
①数据采用EpiData3.02输入。
②采用DAS软件，SAS6.12软件分析。
1.5.2 分析方法
①计量资料:采用t检验、配对t检验、秩和检验、配对秩和检验等方法。②计数资料:采用校正卡方检验、Fisher精确检验等;等级资料采用wilcoxon秩和检验分析。③综合疗效的多中心分析:计数资料采用CMH法;计量资料用方差分析。P＜0.05有统计学意义。
2 结果
2.1 各组病例给药前一般情况的比较
给药前试验组和对照组比较，两组受试者在性别、年龄组、身高、体重等人口学资料比较差异均无统计学意义，有可比性;两组受试者入组时在体温、心率、收缩压、舒张压、既往史、过敏史、合并疾病、合并用药等一般临床资料比较差异均无统计学意义，有可比性。两组受试者入组时疼痛(VAS)评定、中医单项症状(主症、次症)、相关体征检查、关节功能分级、X射线分期等基线比较差异均无统计学意义，有可比性。
2.2 试验组与对照组疗效指标的比较
2.2.1 试验组与对照组主症指标的比较
记录给药前及给药后第4，7天的关节疼痛、关节作冷、关节肿胀、屈伸不利、晨僵、关节重着阳性症状体征的消失情况。两组差异均有统计学差异(P＜0.05)，试验组优于对照组。结果见表1。
2.2.2 试验组与对照组中医证候总积分的比较
将首诊及治疗后第4，7天证候总积分相比较，治疗后7d，试验组下降值为10.30，对照组下降值为1.19，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，试验组优于对照组。结果见表2。
2.3 综合疗效分析
2.3.1 试验组与对照组疼痛疗效比较
试验组痊显率(临床痊愈率+显效率，下同)46.96%、有效率(临床痊愈率+显效率+有效率，下同)89.57%，对照组痊显率4.31%、有效率11.21%;两组痊显率、有效率比较有统计学差异，试验组优于对照组;两组痊显率、有效率扣除中心效应，试验组与对照组间比较有统计学差异，试验组优于对照组。结果见表3。
2.3.2 中医证候疗效比较
试验组痊显率36.52%、有效率86.96%，对照组痊显率3.45%、有效率6.90%;PP集试验组痊显率36.84%、有效率87.72%，对照组痊显率3.48%、有效率6.09%。两组痊显率、有效率比较有统计学差异，试验组优于对照组;两组痊显率、有效率扣除中心效应，试验组与对照组间比较有统计学差异，试验组优于对照组。结果见表4。
2.3.3 疾病疗效比较
试验组显进率35.45%、有效率60.91%，对照组显进率2.83%、有效率6.60%;两组显进率、有效率比较有统计学差异，试验组优于对照组;两组显进率、有效率扣除中心效应，试验组与对照组间比较有统计学差异，试验组优于对照组。结果见表5。
2.3.4 相关体征检查各指标比较
晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数、双手平均握力，两组差异均有统计学意义，试验组优于对照组(P＜0.05)。
2.3.5 关节功能比较
治疗后7d，下降值两组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)，试验组优于对照组。
2.4 安全性及不良事件分析
两组均有部分指标正常/异常异常/异常，经研究者分析，均与试验药物无相关性。两组均无不良事件，安全性评价差别无统计学意义。
3 讨论
本文是中药新药原生痛胶囊的Ⅱ期临床试验总结。试验采用对照、随机、双盲法，避免了医务人员和患者的主观因素和心理因素影响，疗效判定更客观、更科学。在Ⅱ期临床试验中，两组结果显示疼痛疗效、中医证候疗效、疾病疗效、中医单项症状(主症、次症)、相关体征检查(晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数、双手平均握力)、关节功能比较均有统计学差异，试验组优于对照组。临床研究表明该药治疗类风湿性关节炎(痛痹型)疗效确切，其止痛效果明显，疼痛(VAS)治疗后7d，试验组下降值为4.28，对照组下降值为0.49，两组间比较差异有统计学意义(P＜0.05);临床试验患者依从性好，无不良反应发生，安全性高。
通过Ⅱ期临床试验观察，初步证明原生痛胶囊治疗类风湿关节炎是安全的和有效的，这为进一步扩大样本的Ⅲ期临床试验提供了基础性的数据。
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