摘 要： 随着人口老龄化的加剧，衰老逐渐成为研究者关注的话题。肠道菌群参与机体正常的生理过程，在维护机体健康方面发挥重要作用。与年轻人相比，老年人肠道菌群的结构和多样性均发生改变，而这些改变将会导致许多疾病。目前为止，肠道菌群与衰老关系的具体机制仍不清楚，需要进一步的探索。许多研究发现肠道菌群与神经退行性疾病、2型糖尿病和衰弱等的发生发展密切相关。本文主要对肠道菌群的结构和功能、肠道菌群与衰老相关疾病以及衰弱的关系进行综述，为促进老年人健康提供新的思路。
关键词 : 胃肠道微生物组;衰老;综述;
Abstract： With the aggravation of population aging,aging has gradually become a heated topic among researchers. Intestinal microbiota is involved in the normal physiological process in human body and plays an important role in maintaining body health. Compared with young adults,the structure and persity of intestinal microbiota have changed in the elderly. And these alterations will lead to many diseases. So far,the exact mechanisms of the association between intestinal microbiota and aging are still unclear and should be further explored. Numerous studies have revealed that intestinal microbiota is closely related to the occurrence and progression of neurodegenerative diseases,type 2 diabetes,frailty and so on. This paper has mainly reviewed the structure and function of intestinal microbiota,the relationship between intestinal microbiota and aging-related diseases and frailty,which will provide new ideas to promote the health of the elderly.
Keyword： Gastrointestinal microbiome; Aging; Review;
衰老是人类生命过程中无法避免的自然规律，与基因、环境等因素相关，表现为机体各组织器官功能衰退。肠道菌群在机体的新陈代谢中发挥重要作用，因此改善菌群结构有助于延缓衰老、抗肿瘤、抵御炎症、预防自身免疫性疾病等。随着衰老地渐进，机体内肠道菌群的种类与数量均发生改变，同时也影响着机体正常的生理功能。随着高通量测序等技术的发展，越来越多的研究发现肠道菌群与阿尔茨海默病、帕金森病、2型糖尿病等一系列年龄相关性疾病存在联系[1,2]。本文主要围绕肠道菌群的结构和功能、肠道菌群与衰老相关疾病以及衰弱之间的关系展开综述。
1、 人体肠道菌群的结构和功能
人体的肠道菌群非常复杂并且多样，它们通过与人体的消化系统、免疫系统等相互作用在维持机体健康方面起到重要作用。据估计，人体肠道内细菌总数量可以达到1013～1014个，种类可以达到500～1 000种[3]。其中拟杆菌门和厚壁菌门在肠道菌群中的比例最高，占细菌总数量的90%以上[4]。这些肠道菌群的组成与机体的饮食习惯和环境因素等均有密切关系，并且在机体内部保持相对平衡状态，共同参与维持机体稳态。
随着对肠道菌群的深入研究，其作用受到研究者的重视，并被看作是人体内参与多种功能的重要“器官”。研究表明，肠道菌群可以影响人体糖脂代谢，帮助人体储存能量并保持能量平衡;肠道菌群通过调节宿主的免疫功能等机制保护人体免受外源性病原体入侵及定植;肠道菌群发挥对肠壁的营养作用并且调节结肠上皮细胞的增殖分化;肠道菌群通过“微生物群-肠-脑轴”与大脑进行双向信息交流并影响中枢神经系统的功能等[5]。
在成年时期，机体的肠道菌群结构保持相对稳定;而在年龄增长的过程中，机体的肠道菌群由于受到各种内在因素以及外在因素的影响而发生种类与数量的变化。内在因素包括机体由于衰老或自身疾病导致的胃肠道结构和功能改变等;外在因素包括饮食习惯、药物使用、生活环境等。其中，抗菌药物的使用可以使机体的肠道菌群产生明显的改变。因此，在各种因素的共同作用之下，肠道菌群的改变并不是单一的，在不同研究中发现的老年人肠道菌群变化情况不尽相同。
一般来说，与年轻人相比，老年人群肠道中肠杆菌、肠球菌的数量显着增加，而双歧杆菌的数量减少，厚壁菌门/拟杆菌的比值也明显下降[6]。总之，老年人肠道菌群的多样性和稳定性均有下降，其结构的改变可能打破原有的菌群平衡，从而导致各类疾病的发生发展。
2、 人体肠道菌群与衰老相关疾病
2.1、 肠道菌群与神经退行性疾病
阿尔茨海默病(AD)是最常见且与年龄相关的神经退行性疾病，临床上主要表现为进行性认知功能下降和行为损害，是目前最常见的痴呆原因。β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成老年斑和Tau蛋白过度磷酸化导致神经纤维缠结是AD的两大主要病理特征。但是，AD发生发展的具体机制至今尚不明确，仍然处于探索阶段。有研究者将APP转基因小鼠的粪便样本进行16S rRNA测序，结果发现与野生型小鼠相比，肠道菌群发生显着的改变[7]。目前也有研究发现AD患者的肠道菌群与健康对照组比较，其组成结构发生了变化。2017年的一项研究通过分析AD患者与非痴呆对照组的粪便样本，发现AD患者肠道菌群的微生物多样性下降，组成结构也发生变化，包括厚壁菌门的数量下降、拟杆菌门的数量增加和双歧杆菌属的数量下降等;同时，AD患者肠道菌群的相对丰度与脑脊液中的AD生物标志物存在相关性，如Aβ42/Aβ40等[8]。
近年来，越来越多的研究者开始关注“微生物群-肠-脑轴”在促进AD发病中的作用及机制，那么肠道菌群和大脑是如何交流的呢?研究发现迷走神经作为“微生物群-肠-脑轴”的重要组成部分，主要是通过调节胆碱能神经系统和下丘脑-垂体轴来调节外周免疫系统的抗炎功能[9]。迷走神经能够接收来自肠道菌群的信息，将其传递到中枢神经系统并引起相应的反应[9]。还有研究指出机体中的肠道菌群失调可以导致促炎细胞因子的分泌增加，而这些产物能够经过循环到达中枢神经系统进而促进神经炎性反应，包括白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等[10]。同时，促炎细胞因子可以增强淀粉样前体蛋白(APP)的表达，从而增加大脑海马中Aβ的沉积，加重病情[10]。这些均提示调节AD患者的肠道菌群或将有助于改变该疾病进程。Kim等[11]通过将健康小鼠的粪便菌群移植到ADLPAPT转基因小鼠中来探索肠道菌群与AD发病机制之间的关系，其中ADLPAPT小鼠伴有Aβ沉积、神经纤维缠结、反应性胶质细胞增生以及记忆缺陷。研究[11]结果发现，ADLPAPT小鼠与野生型小鼠的肠道菌群结构不同;粪菌移植减少ADLPAPT转基因小鼠脑中的Aβ沉积和神经纤维缠结，抑制胶质细胞增生并且改善其认知功能;肠道菌群可以介导肠道和全身免疫异常，促进AD的发生发展。因此调节肠道菌群或将成为治疗AD的新策略。
帕金森病(PD)也是一种中老年人常见的神经退行性疾病。其主要病理特征是中脑黑质致密部多巴胺能神经元的变性和缺失伴α-突触核蛋白(α-syn)在神经元的累积。一般来说，PD患者常常出现便秘、消化不良等胃肠道症状，而这些非运动症状往往早于运动迟缓症状，因此PD假说认为其在胃肠道的发病可能早于中脑黑质以及全身其他部位。PD与肠道菌群的关系引起研究人员的广泛关注。
2015年的一项研究发现PD患者的粪便样本中布劳特氏菌属、粪球菌属和罗氏菌属等较健康对照组明显减少，而这些菌属均能产生具有抗炎作用的丁酸;另一方面，PD患者的结肠黏膜样本中罗尔斯顿菌属较健康对照组明显增加，而增加的这一菌属被认为具有促炎作用[12]。因此PD患者肠道菌群的变化不利于维持肠道的稳定，容易出现炎症。Unger等[13]的研究发现PD患者肠道粪便样本中的短链脂肪酸(SCFAs)含量明显减少。SCFAs由未经消化的食物经肠道细菌发酵后产生，主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等。作为肠道菌群的代谢产物，SCFAs有助于调节肠神经系统，增强肠道蠕动。而肠道SCFAs的减少或许可以解释PD患者容易出现便秘等胃肠道动力障碍症状。
有研究证明α-syn的聚集在PD多巴胺能神经元变性中起关键作用。肠道由于受到病原体感染或环境毒素影响出现内部菌群失调，这将导致肠道屏障的通透性增加并促进细菌内毒素进入体循环，并进一步促使过量表达和错误折叠的α-syn形成路易小体[14]。接着，来自肠神经系统的路易小体通过迷走神经到达中枢神经系统并最终累及黑质，最后出现PD典型的运动症状[14,15]。由于α-syn可以通过迷走神经在肠道与大脑之间传播，因此改善肠道菌群的治疗措施为缓解PD患者运动及非运动症状提供了新的思路。
2.2 、肠道菌群与2型糖尿病
大量研究证据表明肠道菌群与老年人的代谢性疾病有关，包括糖尿病、肥胖症等。2型糖尿病患者的肠道菌群结构与生物多样性发生改变。2型糖尿病的发病机制包括β细胞功能障碍和胰岛素抵抗等，而机体肠道菌群改变可能是糖尿病发生发展过程的重要影响因素[16]。现在已经有一些研究证明肠道菌群产生的代谢产物可以影响机体的葡萄糖代谢。
肠道菌群的代谢产物包括SCFAs、支链氨基酸和胆汁酸等。SCFAs是机体结肠细胞的主要能量来源，能够抑制肠道炎性反应和氧化应激。Zhao等[17]的研究提出SCFAs的产生不足与2型糖尿病相关，而高膳食纤维饮食可以增加机体肠道丁酸盐和乙酸盐等SCFAs来改善葡萄糖耐量，降低糖化血红蛋白，缓解糖尿病患者的病情。伴随着衰老的过程，老年人群由于肠道菌群结构的改变而引起肠道内SCFAs的水平下降，从而影响机体维持血糖平衡。
支链氨基酸(BCAAs)属于必需氨基酸，但是BCAAs水平升高与胰岛素抵抗有关。Ruiz-Canela等[18]通过试验证明血浆BCAAs升高与较高的2型糖尿病风险相关，而地中海饮食可显着降低血浆BCAAs水平并有助于降低2型糖尿病的发病率。
胆汁酸由肝细胞合成并经胆道排入肠道，具有增强肠道屏障的作用。机体肠道菌群可以产生多种酶参与胆汁酸的转化与代谢。肠道菌群失调将导致结合型胆汁酸转换为游离型胆汁酸的过程受阻，使机体内的游离胆汁酸水平下降，从而进一步加剧肠道菌群紊乱。由于胆汁酸可以结合和激活肠道和肝脏中的法尼醇X受体(FXR)等核受体来调节能量代谢，因此通过改善肠道菌群结构来调节胆汁酸的合成有助于控制机体血糖[19]。
3 、肠道菌群与衰弱
衰弱是临床中常见的老年综合征之一，表现为机体多器官系统生理储备功能的减退[20]。研究发现老年衰弱患者的肠道菌群结构发生了一些改变。一般来说，衰弱可以引起肠道菌群多样性下降，尤其是产丁酸盐细菌明显减少[21]。2005年，一项荷兰的研究发现在衰弱评分高的志愿者粪便样本中，乳酸杆菌、拟杆菌/普氏菌和柔嫩梭菌群均明显减少，而肠杆菌反而增多[22]。其中，乳酸杆菌参与机体免疫功能，不仅可以促进食物和矿物质的消化吸收，还有助于抑制有害细菌生长;拟杆菌是肠道的优势菌群，其参与机体的多糖代谢，但是有些是机会致病菌;柔嫩梭菌群通过碳水化合物发酵可以产生具有抗炎作用的丁酸盐;而肠杆菌是一种潜在的致病菌，当机体的抵抗力下降时，可能引起自身感染[22]。2016年的一项研究通过16S rRNA测序发现在衰弱患者中，肠道菌群的生物多样性下降，且细长真杆菌和迟缓埃格特菌更为多见，而柔嫩梭菌群更为少见[23]。这提示细长真杆菌和迟缓埃格特菌可能是衰弱的危险因素。因此，调节肠道菌群或许可以起到保护作用。最近，Ghosh等[24]的一项研究纳入来自5个欧洲国家的612名老年人，结果发现为期1年的地中海饮食干预可以增加老年人肠道有益菌的种类，从而不仅有助于缓解衰弱和改善认知功能，同时也利于降低炎性标志物水平，包括C反应蛋白和白细胞介素17。
目前，很多研究者致力于探索肠道菌群在衰弱中的作用机制。机体在衰老的过程中伴随着肠道通透性的增加，这导致血液循环中的脂多糖增加，从而进一步引起慢性炎性反应并且释放促炎细胞因子。健康人群的肠道菌群可以通过产生SCFAs和胆汁酸来提高胰岛素敏感性和预防胰岛素抵抗[21]。而衰老机体中肠道菌群的改变使SCFAs产生减少，从而促进胰岛素抵抗;同时，SCFAs的减少导致肌肉内脂肪酸沉积增加，使肌肉质量下降，这进一步促进胰岛素抵抗[21]。以上过程均可导致衰弱发展。总的来说，关于肠道菌群与衰弱关系的研究仍有限，具体机制仍待进一步探索。
4、 小结
肠道菌群是人体内最大的微生物群，与机体的健康息息相关。随着人口老龄化程度不断加深，维护及促进老年人身体健康是全社会共同面临的问题，而肠道菌群与衰老的关系逐渐受到关注。目前研究发现，肠道菌群在衰老机体中的生物多样性降低并且其种类及数量均发生变化，这些菌群结构改变与神经退行性疾病、2型糖尿病等衰老相关疾病存在密切联系。同时通过饮食或者补充肠道益生菌等方法调节机体的肠道菌群有助于预防和治疗衰老相关疾病。总之，肠道菌群与衰老之间的关系仍是当前研究的热点方向，这对于人们研究衰老相关疾病有重要意义并且有助于提供新的治疗方向。
参考文献
[1] BORSOM E M,LEE K,COPE E K. Do the bugs in your gut eat your memories? Relationship between gut microbiota and Alzheimer's disease[J]. Brain Sci,2020, 10(11):814.
[2] LIU S,GAO J,ZHU M,et al. Gut microbiota and dysbiosis in Alzheimer's disease:mplications for pathogenesis and treatment[J]. Mol Neurobiol,2020 ,57(12):5026-5043.
[3] KIM S,JAZWINSKI S M. The gut microbiota and healthy aging:A mini-review[J]. Gerontology,2018,64(6):513-520.
[4] QIN J,LI R.,RAES J,et al. A human gut microbial gene catalog established by metagenomic sequencing[J]. Nature,2010.464(7285):59-65.
[5] VILL ANUEVA-MILLAN M J,PEREZ-MATUTE P,OTEO J A. Gut microbiota:A key player in health and disease. A review focused on obesity[J]. J Physiol Biochem,2015,71(3):509-525.
[6] O'TOOLE P W,CLAESSON M J. Gut microbiota:Changes throughout the lifespan from infancy to elderly[J]. Int Dairy J,2010,20(4):281-291.
[7] HARACH T,MARUNGRUANG N,DUTHILLEUL N,et al. Reduction of Abeta amyloid pathology in APPPS1transgenic mice in the absence of gut microbiota[J]. Sci Rep,2017,7:41802. DOl:10. 1038/srep41802.
[8] VOGT N M,KERBY R L,DILL-MCFARL AND K A,et al. Gut microbiome alterations in Alzheimer's disease[J] Sci Rep 2017,7(1):13537. DOl:10. 1038/s41598-017-13601-y.
[9] BONAZ B,BAZIN T,.PELLISSIER S,et al. The vagus nerve at the interface of the microbiota-gut-brain axis[J] Front Neurosci,2018,12:49.
[10] GIAU V V,WU S Y,JAMERLAN A,et al. Gut microbiota and their neuroinflammatory implications in Alzheimer's disease[J]. Nutrients ,2018,10(11):1765.
[11] KIM M S,KIM Y,CHOI H,et al. Transfer of a healthy microbiota reduces amyloid and tau pathology in an Alzheimer's disease animal mode[J]. Gut,2020,69(2).283-294.
[12] KESHAVARZIAN A,GREEN S J,ENGEN P A,et al. Colonic bacterial composition in Parkinson's disease[J]. Mov Disord,2015,30(10):1351-1360.
[13] UNGER M M,SPIEGEL J,DILLMANN K U,et al. Short chain fatty acids and gut microbiota differ between patients with Parkinson's disease and age matched controls[J]. Parkinsonism Relat Disord,2016,32:66-72.
[14] LIU J,XU F,NIE Z.et al. Gut Microbiota approach:A new strategy to treat parkinson's disease[J]. Front Cell Infect Microbiol,2020,10:570658. DOl:10. 3389/fcimb 2020. 57065
[15] LONGHENA F,FAUSTINI G,MISSALE C,et al. The contribution ofa-synuclein spreading to Parkinson's disease synaptopathy[J]. Neural Plast,2017:5012129. DOl:10. 1155/2017/5012129.
[16] SHARMA S,TRIPATHI P. Gut microbiome and type 2 diabetes:where we are and where to go?[J]. J Nutr Biochem,2019,63:101-108.
[17] ZHAO L,ZHANG F,DING X,et al. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes[J]. Science,2018,359(6380):1151-1156.
[18] RUIZ-CANELA M,GUASCH-FERRE M,TOLEDO E,et al. Plasma branched chain/aromatic amino acids, enriched Mediterranean diet and risk of type 2 diabetes.case-cohort study within the PREDIMED Trial[J]. Diabetologia,2018,61(7):1560-1571.
[19] RAJANI C JIA W. Bile acids and their effects on diabetes[J] Front Med,2018, 12(6):608-623.
[20] AHMED N.MANDEL R,FAIN M J. Frailty.an emerging geriatric syndrome[J]. Am J Med,2007,120(9):748-753.
[21] TICINESI A,NOUVENNE A,CERUNDOLO N,et al. Gut microbiota,muscle mass and function in aging:A focus on physical frailty and sarcopenia[J]. Nutrients,2019.11(7):1633.
[2] VAN TONGEREN s P,SL AETS J P,HARMSEN H J,et al. Fecal microbiota composition and failty[J]. Appl Environ Microbiol,2005,71(10):6438-6442.
[23] JACKSON M A.JEFFERY 1 B,BEAUMONT M,.et al. Signatures of early fralty in the gut microbiota[J]. Genome Med,2016,8(1):8.
[24] GHOSH T S,RAMPELLI S,JEFFERY | B,et al. Mediterranean diet intervention alters the gut microbiome in older people reducing frailty and improving health status:the NU-AGE 1-year dietary intervention across five European countries[J]. Gut,2020 ,69(7):1218-1228.
