临床上将雌激素受体( EＲ) 、孕激素受体( PＲ)及人表皮生长因子受体( HEＲ2) 均不表达的乳腺癌，称为三阴乳腺癌( TNBC) 。TNBC 恶性程度高，病情进展迅速，对化疗敏感性较高，但预后差，5 年生存率不到 15%，是临床上一类预后较差的乳腺癌［1］。细胞周期蛋白 D1 过表达能缩短细胞周期的 G1期，使细胞周期出现异常，有学者认为细胞周期的失调是乳腺癌发生发展中的早期事件［2］。本研究通过紫杉醇联合卡铂新辅助化疗方案对 40 例TNBC 患者进行临床治疗，观察化疗后疗效及细胞周期蛋白 D1 的表达改变，报告如下。
1 资料和方法
1. 1 一般资料
2006 年 4 月 ～ 2014 年 2 月术前接受新辅助化疗的 TNBC 女性患者 40 例，22 ～ 70 岁，平均 53岁。原发肿瘤最大直径 1. 5 ～ 5. 5cm，Ⅱ期 13 例，III 期 27 例; 浸润性导管癌 30 例，小叶癌 3 例，髓样癌 7 例。纳入标准: ( 1) 病理学证实的 TNBC( 化疗前经空芯针活检病理确诊) ，临床分期 II ～ III期; ( 2) 预计生存期 ＞ 3 个月; ( 3) 血常规、肝肾功及心功检查基本正常，无严重合并症; ( 4) 至少接受 2 个或 2 个以上疗程的新辅助化疗; ( 5) 有临床可测量的病灶; ( 6) 化疗前排除远处转移; ( 7) 卡氏评分( KPS) ≥70 分。患者均被告知要接受术前新辅助化疗，签署知情同意书。
1. 2 新辅助治疗方法
化疗方案为TC 方案:第1 天给予紫杉醇( 175 mg/m2) ，第 2 天给予卡铂( AUC =5) ，为预防过敏反应，先于 5%葡萄糖注射液 100 mL 中溶紫杉醇 30 mg，静滴 1 h，严密观察不良反应，余量再加入 5% 葡萄糖注射液 500 mL 中静滴 2 h，21 d 为 1 个周期。
化疗前常规应用 5 羟色氨受体拮抗剂止吐，紫杉醇化疗前给予地塞米松预处理，骨髓抑制时给予对症、支持治疗。完成化疗 2 周期后评定疗效，决定继续化疗或者手术治疗。每周期化疗前行血常规及肝肾功能检查，观察有无骨髓抑制、肝及肾功能损害，每周期化疗前行常规心电图检查，观察有无心脏毒性。化疗前及化疗 2 个周期后进行乳腺 B超及 CT 检查观察病灶以评价近期疗效。
1. 3 cyclin D1 测定
标本常规石蜡包埋，3 μm 厚连续切片，采用Envision2 步免疫组织化学法染色。按检测试剂盒说明操作，DAB 显色，苏木精对比染色。所用抗cyclin 单克隆抗体购自福州迈新生物技术开发有限公司。以已知阳性对照片作为阳性对照，PBS 代替第 1 抗体作为阴性对照。cyclin D1 阳性反应物为细胞核内出现棕黄色颗粒，任意选择 5 个高倍视野，如表达 cyclin D1 的细胞数≥10% 为阳性，＜10% 为阴性。
1. 4 临床疗效和毒副反应评价
肿瘤的临床疗效评价参照 WHO 实体瘤的疗效评价标准( ＲECIST)［3］分为完全缓解( CＲ) 、部分缓解( PＲ ) 、疾病稳定( SD) 及疾病进展( PD) ，CＲ主要指病理完全缓解( pCＲ) ，将 pCＲ 定义为原发肿瘤及区域淋巴结均未见浸润癌及原位癌残留，以pCＲ + PＲ 做为总有效率( ＲＲ) 。同时观察患者对治疗方案的毒副反应，毒副反应分为 I ～ IV 度［3］。
1. 5 统计学分析
数据采用 SPSS 16. 0 软件进行统计分析，计数资料用率( %) 表示，两两比较采用 X²检验，P ＜0. 05 为差异有统计学意义。
2 结果
2. 1 近期疗效
40 例三阴乳癌患者，2 周期新辅助化疗后均可评价疗效。ＲＲ 为 65. 7%，pCＲ10 例 ( 26. 3%) ，PＲ15 例 ( 39. 4% ) ，SD8 例 ( 21. 0% ) ，PD5 例( 13. 1%) 。
2. 2 新辅助化疗对 cyclin D1 影响
40 例患者新辅助化疗前 cyclinD1 阳性表达率70. 0% ( 28 /40) ，2 周期化疗后降低至 27． 5% ( 11 /40) ，化疗前后比较差异有统计意义( X²= 14. 459，P ＜ 0. 001) 。
2. 3 不良反应
所有患者均存在不同程度的脱发。全组患者均行中心静脉置管，化疗期间未见明显静脉炎现象。见表 1。
3 讨论
近些年，乳腺癌发病率在全球呈上升趋势。在我国许多城市已位居女性恶性肿瘤的首位，转移和复发是该病的常见死因［3］。目前还没有针对 TN-BC 的治疗指南，其治疗一般按预后差乳腺癌治疗常规进行［4］。近年来多项研究认为紫杉醇能增加 TNBC 的化疗疗效［5］。但在新辅助化疗中与哪种药物联合应用能提高 pCＲ 仍未明确推荐，只能根据术后辅助化疗方案而凭经验用药。Sirohi等［6］发现含铂方案可以提高 TNBC 患者的有效率及 pCＲ 率。Silver 等［7］报道在 TNBC 新辅助化疗中采用顺铂单药能够获得 64% 的部分或完全缓解率，但顺铂的严重毒性反应和肿瘤耐药的发生，限制了其在临床中广泛应用。卡铂为第二代铂类化合物，其作用机制与顺铂相似，而消化道反应明显减轻，患者容易耐受［8］。本研究结果显示，紫杉醇联合卡铂新辅助治疗 TNBC 的 ＲＲ 65. 7%，pCＲ 率26. 3% ，治疗效果良好。在毒副作用方面，TC 方案消化道反应明显，主要为延迟性呕吐，紫杉醇引起的骨关节肌肉疼痛是其独特的不良反应［9］。本组病例中骨关节肌肉疼痛发生率为 60. 5%，考虑与紫杉醇化疗过程中能产生和释放前列腺素等能使痛觉感受器对致痛物质敏感度提高的致痛物质有关［10］。本组出现骨关节肌肉疼痛患者口服非甾体类止痛药均可缓解疼痛。cyclin D1 是细胞周期蛋白家族最重要的成员之一，是目前公认的癌基因。
cyclin D1 在正常组织中表达量很少甚至不表达，但在人类乳腺癌细胞中则高表达，刺激细胞分裂，导致细胞周期 G 期缩短和调控紊乱，使细胞增殖失控，最终形成肿瘤［2，12 －13］。本研究表明，TC 方案新辅助化疗能降低了 TNBC 组织中的 cyclin Dl 表达，提示化疗药物能影响细胞周期代谢的某一环节。检测 TNBC 新辅助化疗前后组织中 cyclin D1的表达情况，有望成为新辅助化疗评价疗效的一项观察指标。但由于影响新辅助化疗疗效的因素较多，对于何种化疗方案能提高 pCＲ 率，减少 TNBC的复发、转移及如何个体化选择新辅助化疗方案、预测和监测疗效、仍需进一步临床观察。
4 参考文献
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