化学治疗(化疗)是目前治疗恶性肿瘤的重要手段之一,然而多数肿瘤化疗药物在杀伤或控制肿瘤细胞的同时,对骨髓造成暂时性或永久性的损伤,成为限制用量、阻碍发挥作用的障碍。周永明教授是上海中医药大学附属岳阳医院血液科主任,博士生导师,中华中医药学会内科血液病专业委员会副主任委员兼秘书长,长期从事血液专业及肿瘤相关疾病的临床和科研工作,学验俱富,笔者有幸侍诊三载,收益颇多,现将周师治疗恶性肿瘤化疗后骨髓抑制的经验介绍如下。
一、健运脾胃,补益肝肾
恶性肿瘤化疗后出现骨髓抑制,主要表现为白细胞、血红蛋白和血小板的下降,临床表现为出血、贫血、感染,周师认为,这个阶段与再障(再生障碍性贫血)等血液疾病的发病机制基本相似,脾统血化生精微气血,肾主骨藏精生髓化血,如《张氏医通》云:“人之虚,非气即血,五脏六腑莫能外焉,而血之源头在乎肾,气之源头在乎脾。气不耗,归精于肾而为精。精不泄,归精于肝而化清血。……胃气胜则诸病不生,纵有贼邪侵犯,气复自已。”《类证治裁》云:“凡虚损多起于脾肾。”脾胃、肝肾功能协调对于生精化血起着至关重要的作用,加之化疗后常常引起胃肠反应,加重脾胃负担,影响中焦斡旋,故健运脾胃,补益肝肾仍为治病之本。临床常用大补元煎、六君子汤、圣愈汤、左归丸、右归丸等方剂加减,常用药物有党参、黄芪、太子参、白术、怀山药、白芍药、女贞子、熟地黄、山萸肉、菟丝子、仙灵脾、枸杞子、桑寄生、怀牛膝、制何首乌、杜仲、补骨脂、全当归等。
二、调理脏腑,促进排泄
整体观念是中医一大特点,而气血的化生、疏泄、输布、收藏与脏腑功能密切相关,脏腑功能失调导致恶性肿瘤的发生、发展,化疗后各脏腑功能受到了不同程度的损伤,故肝之疏泄、心之血脉、脾之统血、肺之宣降、肾之藏精等功能受到了不同程度的影响,化疗药物杀伤肿瘤细胞后其残留物质及代谢产物等不能迅速排出,可致骨髓损伤,造血抑制,进而影响气血化生。周师认为,恶性肿瘤化疗后,要促进骨髓快速恢复,应从整体观念出发,调理脏腑功能为要,有利于促进有毒有害物质的排泄临床常用香砂六君子、杞菊地黄丸、泻白散、逍遥散等,常用中药有制半夏、泽泻、炒山栀、炒丹皮、车前子、藿香、佩兰、鸡血藤、络石藤等。
三、解毒祛邪,有利正复
《素问·评热病论》提出“邪之所凑,其气必虚”,恶性肿瘤化疗后,药物毒邪侵犯机体,可以作为一种致病因素,损伤机体,伤及气血、耗损骨髓则可引起造血功能抑制,表现为三系血细胞的减低,故在治疗期间中应尽量避免使用对人体有毒害作用的中西药物,以免加重病情。周师认为,解毒可以祛邪安正,解除毒邪对脏腑功能的损害,恢复亏损脏腑的功能,进而有利于骨髓造血功能的恢复,但中药中清热解毒药物常性质寒凉,应用不当反而损伤脾胃,故临床应用常选马鞭草、连翘、虎杖根、白花蛇舌草、半枝莲、甘草等解毒而不伤正之品。
四、辨证辨病,遣方选药
辨证与辨病相结合是在充分考虑中医临床症候表现的基础上,结合现代医学发病学说组方遣药。对反复使用化疗后骨髓抑制的患者,周师常采用辨证与辨病相结合的治疗法进行施治。对于白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤,化疗后骨髓 GM-CFU(粒巨噬细胞集落形成单位)产率明显降低,骨髓细胞中无抑制正常骨髓 GM-CFU生长成分,血清中亦无抑制因子的骨髓抑制与肾虚有关,临床又分为脾肾阳虚、脾肾阴虚与阴阳两虚三种证候类型分别施治,而遣方常用圣愈汤、右归丸、六味地黄丸等;若患者 GM-CFU产率明显降低,患者骨髓与正常骨髓细胞作混合培养,能够抑制正常的 GM-CFU生长,且 T淋巴细胞明显增高,特别是抑制性 T淋巴细胞明显高于正常的免疫介导型一般与脾虚关系密切,治疗应以补脾为主,常用六君子汤。针对实体肿瘤,如肺癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌等,化疗后出现骨髓抑制时,常以健脾补肾,解毒活血为治,临床常用黄芪建中汤、小柴胡汤,夏枯草、白花蛇舌草、虎杖根、鸡血藤等。
五、结合药理,调整免疫
现代药理学的发展,给我们选方用药提供了参考依据,如现代药理研究关木通有致肾功能衰竭的毒性,治疗骨髓抑制期就应尽量避免用之。周师治疗恶性肿瘤化疗后骨髓抑制期常在辨证施治的基础上,结合现代中药药理研究成果辨病选用药物,以提高疗效,如针对化疗后骨髓抑制的发病机理,国外学者认为,Flt3(Fms样酪氨酸激酶)配体表达活跃可能是其发病机制之一,选用减低其表达的中药如:黄芪、太子参、白术、茯苓、黄精、女贞子、旱莲草、公英等,对于化疗后血小板减少者,多为化疗药物抑制巨核细胞生成或对巨核细胞产生直接毒性作用所致,选用刺激巨核细胞生成或增长的中药,常用仙灵脾、首乌、山药、水牛角、丹皮、丹参、当归等,对于造血干细胞衰老所致血细胞减少者,加用具有促进造血干细胞生长作用的菟丝子、仙灵脾、补骨脂、熟地黄、龟板、鳖甲、巴戟天等补肾中药;免疫异常明显者加用黄芪、党参、菟丝子、首乌、女贞子、黄芩、丹皮、白花蛇舌草等具有调整免疫作用的扶正解毒中药。
六、典型病例
患者,女,54岁,主因“子宫内膜癌术后 6年,右下肢疼痛 1月”。患者 2007年 12月无明显诱因出现阴道出血,当地医院查彩超示子宫不规则占位,恶性不能除外,行活检示子宫内膜癌,遂行手术切除,术后辅助化疗两周期(具体方案不详),之后未行复查。2011年 8月发现左颈部淋巴结肿大,活检考虑淋巴结转移,行颈部淋巴结清扫术,并行奥沙利铂 +异环磷酰胺 +表柔比星化疗 4个周期。之后间断复查病情平稳,至 2012年 8月再次复查示颈部、食管旁、腹主动脉旁淋巴结转移,右髂腰肌旁转移,遂行异环磷酰胺 +表柔比星 +卡铂化疗 4个周期,局部放疗 46Gy,淋巴结缩小。2013年 4月右下肢疼痛加重,复查示右侧髂窝处淋巴结增大,考虑转移,遂行紫杉醇 +奈达铂化疗 1个周期,疼痛好转,但行第 2周期化疗前复查血象示:WBC2.2×109·L-1,N1.32×109·L-1,Hb95g·L-1,PLT158×109·L-1,考虑化疗后骨髓抑制,推迟化疗,静脉输注甘露聚糖肽、黄芪多糖等升高白细胞 1周,复查示:WBC2.2×109·L-1,N1.39×109·L-1,Hb93.6g·L-1,PLT167×109·L-1,遂来诊。症见:乏力,右下肢疼痛,腰困,纳食一般,二便尚调,夜寐安。舌淡苔白,脉细。
四诊合参,辨证属中医脾肾亏虚,邪毒残留,治以健脾益肾,解毒活血,自拟方如下:生黄芪18g,太子参 18g,制半夏15g,广陈皮10g,白术15g,白芍15g,砂仁 10g,桑寄生20g,肥杜仲20g,蛇舌草30g,泽泻 15g,车前子 30g,丹参30g,鸡血藤30g,熟女贞 30g,连翘 15g,淮山药 15g,生甘草 6g。5剂水煎服,服后复查血象示;WBC2.8×109·L-1,N1.9×109·L-1,Hb95g·L-1,PLT127×109·L-1,符合化疗条件,行本周期化疗,化疗结束症见:仍乏力,右下肢疼痛有所好转,腰困,夜寐欠安,纳可。
上方 +菟丝子 15g,石菖蒲 20g,改生黄芪 30g,太子参 24g。10剂。二诊:患者出院后,乏力症状逐渐减轻,纳食有所改善,二便调,寐安。舌淡,苔薄白,脉略滑。查血象示 WBC3.0×109·L-1,N1.65×109·L-1,Hb96g·L-1,PLT132×109·L-1,符合化疗条件继于辨证脾肾两亏,邪毒内留,治以健脾补肾,活血解毒,自拟方如下:生黄芪 30g,太子参 18g,制半夏15g,广陈皮10g,白芍15g,砂仁10g,桑寄生20g,肥杜仲 20g,蛇舌草30g,泽泻15g,车前子30g,丹参 30g,焦三仙15g,鸡血藤30g,熟女贞30g,连翘15g,菟丝子 15g,生甘草 6g。顺利通过化疗。三诊:复查 CT示转移淋巴结有所缩小,右髂腰肌旁肿块缩小约 20%,血象示 WBC3.2×109·L-1,N1.78×109·L-1,Hb102g·L-1,PLT160×109·L-1,继予原思路辨证用药、化疗。
按:本例患者患病多年,久病及肾,加之多周期放化疗及手术后耗伤气血,脾失健运,肾失封藏,内外邪毒残留,损伤骨髓,则血细胞减少,应用化疗后虽能取得较好效果,但因骨髓抑制,不能按期化疗,延误病情,周师应用健脾补肾,活血解毒法,潜方用药,且兼顾化疗时消化道反应,应用健脾消食之品,化疗后脏腑恢复期加大健脾补肾之力,使骨髓功能迅速恢复,通过化疗。
七、小结与展望
恶性肿瘤化疗后出现骨髓抑制,常见的药物有烷化剂、抗代谢抗肿瘤药物和铂类药物,而现代研究应用重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、血小板生成素(TPO)、促红细胞生成素(EPO)、白细胞介素 -11等,具有较好的疗效,但停药后多为再次下降,且这些药物价格昂贵。周师应用健脾补肾,调理脏腑,排除毒邪,病证结合,调节免疫等思路遣方用药,常用方药有:香砂六君子汤、丹栀逍遥散、圣愈汤、六味地黄丸、黄芪建中汤、小柴胡汤等,生黄芪、太子参、制半夏、白术、白芍、砂仁等健脾药,菟丝子、女贞子、仙灵脾、桑寄生、杜仲等补肾药,白花蛇舌草、半枝莲、甘草等解毒药,连翘、泽泻、车前子等促排泄药,丹皮、丹参、三七、鸡血藤等活血药,女贞子、旱莲草等养阴药,临床治疗恶性肿瘤化疗后骨髓抑制效果显著,值得进一步研究。
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