ＰＤＣＤ４（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ４）最早发现于 １９９４年，作为新的抑癌基因被发现能够促进细胞凋亡，抑制多种肿瘤细胞的生长、侵袭、转移。胶质细胞瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤，在临床中，其发病率高、复发率高、预后极差。显微神经外科技术的广泛应用，使得在显微镜下可以切除绝大部分的肿瘤组织，且术后的放化疗可以进一步杀死肿瘤细胞，但恶性胶质瘤的浸润性、侵袭性生长仍然使得复发在所难免。本文将就 ＰＤＣＤ４的最新研究进展，及其与胶质瘤的凋亡是否相关进行综述。
１ ＰＤＣＤ４的发现
ＰＤＣＤ４是一种新的肿瘤抑制 ｍＲＮＡ，目前主要包括 ＭＡ－３、ＴＩＳ、Ｈ７３１、１９７／１５ａ、ＤＵＧ。人类 ＰＤＣＤ４基因定位于１０ｑ２４，ｃＤＮＡ全长约 ３．５ｋｂ，编码区约 １．４ｋｂ。ＰＤＣＤ４编码蛋白约为 ４６９个氨基酸。ＰＤＣＤ４转录蛋白被证实通过抑制 ｍＲＮＡ的翻译抑制肿瘤细胞的生长。有研究发现ＰＤＣＤ４还能与 ｍｉｒｏＲＮＡ－２１相互作用共同调节肿瘤细胞的生长。
１９９５年 ＳｈｉｂａｈａｒａＫ等在有关小鼠细胞凋亡的研究中发现了名为 ＭＡ－３的 ｍＲＮＡ，并报道 ＭＡ－３在成年小鼠的组织细胞凋亡中起重要作用。２００１年 ＳｃｈｌｉｃｈｔｅｒＵ等在鸡的 ｖ－Ｍｙｂ研究中同样发现了与细胞凋亡相关的 ＭＡ－３。
２００２年 ＧＫＥＡ等在小鼠胰岛素瘤细胞中克隆的 Ｄｅａｔｈ－ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄｇｅｎｅ（ＤＵＧ）中同样发现了 ＭＡ－３，并且推测 ＤＵＧ可能是通过 ＭＡ－３来与 ｅＩＦ４Ａ（ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ４Ａ）结合来调控细胞凋亡。这是最早的关于 ＰＤＣＤ４促进细胞凋亡机制的描述。
２ ＰＤＣＤ４的抑癌作用
２．１ 促进凋亡
在动物实验中已经证实 ＰＤＣＤ４是新的抑癌基因，但目前 ＰＤＣＤ４在人类肿瘤细胞中抑癌作用的机制尚不明确，对于 ＰＤＣＤ４在人体抑制肿瘤生长的研究，多数学者认为存在其他因素共同作用的联合机制。ＫｕｍａｒＮ等人的研究发现：ＰＤＣＤ４在 ＤＮＡ损伤时能够抑制 ｐ５３基因磷酸化的缺失，ＷｅｄｅｋｅｎＬ同样发现 ＰＤ?ＣＤ４可以抑制 ｐ５３ｍＲＮＡ的翻译，这一发现间接证明了 ＰＤ?ＣＤ４的抑癌作用，其具体的分子生物学机制值得进一步研究，可能成为一个肿瘤治疗的突破点。同时在他们的研究中发现 Ｄａｘｘ蛋白与 ＰＤＣＤ４之间存在协同作用，共同调控细胞凋亡。同样，有学者对 ＰＤＣＤ４的抑癌机制提出了相反观点，认为 ＰＤＣＤ４的下调会促进细胞凋亡：日本学者 ＥｔｏＫ等人研究发现，即使在没有凋亡诱导的前提下，ＰＤＣＤ４在某些特定 ｍｉｃｒｏＲＮＡ影响下缺失时，也会引起 ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ－３（半胱天冬酶 －３酶原）活性上调、ＰＡＲＰ（ｐｏｌｙＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅｐｏｌｙｍｅｒ?ａｓｅ）裂解，从而引起细胞凋亡，但他们的研究结论同样认为细胞凋亡的敏感性与 ＰＤＣＤ４息息相关。
ＷａｔｅｒｓＬ等人在体外试验中从蛋白质结构解释了 ＰＤ?ＣＤ４蛋白与 ｅＩＦ４Ａ相互作用的发生机制，他们通过磁共振光谱分析发现 ＰＤＣＤ４的 ＭＡ－３域与 ｅＩＦＳ的非典型 ＨＥＡＴ重复序列高度同源，ＰＤＣＤ４ＭＡ－３ｃ通过其表面高度保守的包含 α３、α４、α５、α６肽链的区域与 ｅＩＦ４Ａ的 Ｎ末端短肽结构域相互作用。后来 ＷｅｄｅｋｅｎＬ等人在活体实验中第一次证明了 ＰＤＣＤ４蛋白具有与 ＲＮＡ结合从而抑制翻译的能力，并详细阐明了它的作用机制与 ＰＤＣＤ４蛋白的氨基酸残基有关。近来 ＷｅｄｅｋｅｎＬ等人的研究证实了 ＰＤＣＤ４除了能够通过 ｅＩＦ４Ａ来促进细胞凋亡外，还能够直接与核糖体结合影响核糖体的翻译促进细胞的凋亡。
２．２ 抑制肿瘤细胞的转移和侵袭性生长
ＧａｕｒＡＢ等人研究显示：ＰＤＣＤ４下调会明显促进胶质母细胞瘤的增殖和侵袭性生长。ＰａｒｋＹＭ等人的研究发现 ｈｎＲＮＰＣ能够通过调控 ＰＤＣＤ４及 ｍｉｃｒｏＲＮＡ控制胶质母细胞瘤的侵袭生长潜能。在卵巢癌、肝癌研究中同样得出了 ＰＤＣＤ４能够有效抑制卵巢癌、肝癌的增殖、分化、移行、转移的结论。总之，ＰＤＣＤ４不但能够促进肿瘤细胞的凋亡，同样可以抑制肿瘤细胞的转移和侵袭性生长。对于 ＰＤ?ＣＤ４的研究即使不能在短期内治愈肿瘤，但在未来的临床中可以作为一种新的治疗方案来抑制肿瘤细胞的增殖、转移，造福肿瘤患者。目前 ＰＤＣＤ４抑癌作用机制研究尚无一个统一的结论，但在各项试验中确实证明其抑癌作用的存在，ＰＤＣＤ４是否存在其他更深层次的抑癌机制非常值得进一步的研究，我们在未来的实验中将会就胶质瘤细胞的氧化胁迫与 ＰＤＣＤ４表达的改变及机制进行进一步研究。
３ ＰＤＣＤ４与胶质瘤
ＰＤＣＤ４与胶质瘤的发病、发展密切相关。在已有的研究中，ＤｉｋｓｈｉｔＢ等人的研究中显示，在Ｕ８７ＭＧ和 Ａ１７２多形性胶质母细胞瘤细胞株中，ＦＡＴ１［ＨｏｍｏｓａｐｉｅｎｓＦＡＴｔｕｍｏｒ－ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｈｏｍｏｌｏｇ１（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）］基因下调会引发 ＰＤＣＤ４表达的增强，继而引起 ＡＰ－１（ａｃｔｉｖａｔｏｒｐｒｏ?ｔｅｉｎ－１）下调，引发 ＡＰ－１目标基因 ＭＭＰ３、ＶＥＧＦ－Ｃ以及ＰＬＡＵ的低表达，同时还能抑制炎症因子 ＣＯＸ－２、ＩＬ－１β及ＩＬ－６，最终抑制细胞株中细胞的侵袭性迁移和增殖。这一研究如能进一步应用于临床，不仅能够促进胶质母细胞的凋亡，而且可以减弱瘤周水肿，具有非常重要的临床科研价值。
另外 ＪａｎｓｅｎＡＰ等人的研究显示：来自神经胶质细胞、结肠、乳腺、肾脏以及肺部的 ６０种肿瘤细胞中，ＰＤＣＤ４在蛋白及 ｍＲＮＡ水平均有一定程度的缺失，在蛋白水平的缺失率更高，但并未研究 ＰＤＣＤ４在细胞核内与细胞质内表达水平差异，值得注意的是，该研究中，５种起源于中枢神经系统的肿瘤细胞的 ＰＤＣＤ４蛋白完全缺失，这提示我们 ＰＤＣＤ４在胶质瘤的发病中占有重要作用。ＧａｏＦ等人进一步研究显示 ＰＤＣＤ４基因在胶质瘤中的沉默与其 ５＇ＣｐＧ端的甲基化有关，并且 ＰＤＣＤ４表达的高级别胶质瘤患者拥有较长的生存时间，这是否与目前胶质瘤治疗的热点 ＭＧＭＴ的沉默有关，是否 ＭＧＭＴ的沉默导致 ＰＤＣＤ４基因５＇ＣｐＧ端的甲基化。这提示我们，对于替莫唑胺耐药的 ＭＧＭＴ高表达的胶质瘤，我们能否通过上调 ＰＤＣＤ４的表达来促进胶质瘤细胞的凋亡？
这可能会成为未来替莫唑胺耐药胶质瘤治疗的新的突破点。另有多项研究发现胶质母细胞瘤中 ｍｉｃｒｏＲＮＡ－２１的上调会使 ＰＤＣＤ４功能的缺失，从而造成胶质母细胞瘤的恶性增殖。这提示我们 ＰＤＣＤ４与 ｍｉｃｒｏＲＮＡ的相关性也可以作为一个研究方向。
有关胶质瘤与 ＰＤＣＤ４相关性的研究目前国内外尚较少，但现有的研究结果提示我们，胶质瘤的发病、增殖与 ＰＤ?ＣＤ４的基因或蛋白水平的缺失密切相关，以上综述提示我们ＰＤＣＤ４与胶质瘤的相关研究值得我们通过多个不同的角度进一步研究，并有着广阔的临床应用前景。
４ 展望
胶质母瘤因其恶性程度高、手术后复发快、放化疗效果差，而成为临床治疗的难题。近年来新的治疗手段层出不穷，但患者的总体预后仍未得到明显改善。新的治疗手段急待出现。
综述前文，研究发现 ＰＤＣＤ４作为新的肿瘤抑制因子，通过多种途径参与细胞凋亡，它不但能够抑制肿瘤细胞的增殖，而且可以抑制肿瘤的侵袭性生长、转移，同时还可抑制肿瘤及瘤周炎症因子的产生。通过 ＰＤＣＤ４与胶质瘤的相关研究，我们可以试验将 ＰＤＣＤ４促进凋亡、抑制迁移、抑制炎症因子的特性应用于临床来改善患者的预后，开发新的胶质瘤治疗方案，ＧａｏＦ等人的研究更提示我们：ＰＤＣＤ４与胶质瘤的研究可能为 ＭＧＭＴ（＋）替莫唑胺耐药的患者带来新的希望。ＰＤＣＤ４在包括胶质细胞瘤在内的多种肿瘤细胞中有高频缺失，存在一定的特异性，但目前国内外有关 ＰＤＣＤ４促进胶质瘤凋亡的研究仍然较少，值得我们去进一步研究。综合以上，ＰＤＣＤ４及其表达产物作为新的胶质瘤治疗的基因靶点，具有非常重要的研究价值。
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