华法林是最古老的口服抗凝药物，目前仍是长期抗凝治疗中最常用的药物。华法林能有效减少房颤患者发生脑卒中的危险，是目前唯一可以降低房颤患者卒中和栓塞风险、降低病死率的药物。华法林是双香豆素的衍生物，可以抑制新的血栓形成，减少血栓扩大和进展，抑制血栓脱落预防栓塞，有利于清除形成的血栓。华法林抑制凝血因子羧基化，使凝血因子不能与磷脂表面结合，破坏其加速血液凝固。出血风险增高是华法林最常见的不良反应。也是临床医生不能积极使用的主要原因。服用华法林的出血风险与抗凝强度有关，还与出血危险因素有关。
目前用 HAS-BLED 评分系统评估华法林出血风险较为常见。华法林可以看作是一把“双刃剑”，用得恰当使患者受益很大，用得不恰当引起严重出血可危及生命。现对本人参与 1 例口服华法林导致出血的病例药物治疗进行总结，现报道如下。
1、 病历摘要
1.1 患者入院基本情况：患者心慌不适 2 月余，近几日无明显诱因下自觉心跳加快，心慌，心前区不适加重，持续不变，无胸痛，无头晕、黑朦及晕厥，于当地医院行心电图示：房颤伴快速心室率，非特异性 ST-T 段异常，心室率 156 次/min，为求进一步诊治，于 4 月 17 日入我院治疗。患者有房颤射频消融术史，术后1～2 月复发，自服美托洛尔控制心室率，华法林防止血栓，自觉心率加快时服用胺碘酮。入院前已服用地高辛 3d。2013 年 11月行鼻窦炎手术，术后心前区不适较前频繁。患者吸烟 30 余年，20 支/d，有饮酒嗜好。无食物药物过敏史。
体格检查：T36.5℃ BP110/60mmHg，P112 次/min，神志清楚，精神可，皮肤黏膜无黄染，两肺呼吸音粗，心脏浊音界无扩大，心室率 129 次/min，律不齐，二尖瓣区可闻及收缩期杂音。脊柱正常，双下肢无水肿。
辅助检查：心脏彩超示：房颤，心功能不全，主动脉，三尖瓣少量返流。二尖瓣重度返流，肺动脉高压。心电图（入院后）：心房颤动，心室率 129 次/min，多导联 ST-T 段的改变。血常规检查：白细胞计数 11.1×109/L↑，中性粒细胞计数 8.02×109/L↑，生化检查：尿酸 451μmol/L↑胱抑素 C1.37mg/L↑脑钠肽前体2142pg/ml↑，余未见明显异常。甲状腺功能检查正常。余在正常范围内。诊断为心律失常 房颤；心功能不全 NYHAⅡ级。
1.2 病程与治疗：患者因房颤、心脏彩超示二尖瓣重度返流、肺动脉高压，于 4 月 17 日入我院治疗。心电图示：心房颤动，心室率 129 次/min，多导联 ST-T 段的改变。BP110/60mmHg，P112 次/min，给予华法林 5.0mg qd po，曲美他嗪 20mg tid po，美托洛尔缓释片 47.5mg qd po，地高辛 0.125mg qd po，前列地尔 5μg qdivgtt，血塞通 400mg qd ivgtt。4 月 19 日凝血功能检查国际标准化比值（INR）2.20。ECT：静息状态下，左心室明显扩大，左室射血分数 EF 值 31%，EDV=240ml，ESV=165ml。左心室心腔扩大，室壁变薄，心肌弥漫性点灶样摄取功能降低，首先考虑心肌损伤征；室壁运动减弱，左心室收缩及舒张功能明显受损，不排除扩张性心脏病的表现。考虑心肌炎造成短期心力衰竭尚不能排除，加用呋塞米 20mg bid iv，螺内酯 20mg bid po，减轻心脏负荷，改善心功能；缬沙坦改善患者心肌重构。参附、黄芪营养心肌。患者凝血功能异常，考虑患者口服华法林，属于正常表现。
患者心率为 116 次/min，将美托洛尔缓释片改为美托洛尔片12.5mg bid po，托拉塞米 10mg qd po。4 月 22 日患者诉有鼻部出血症状，不可自行终止。复查凝血功能国际标准化比值 4.30↑，患者 INR 偏高，将华法林停用 1d 后减量至 3.75mg qd po。患者心率为 108 次/min，将美托洛尔改为 25mg bid po，患者心功能改善较差，将呋塞米改为 40mg qd iv。4 月 25 日患者诉仍鼻出血，但可自行终止，心率 145 次/min，房颤节律，律不齐，加用胺碘酮 0.2g tid po，患者胸闷，憋喘症状明显好转，停用托拉塞米口服。4 月 28 日患者诉出现鼻部出血加重，不可自行终止，且大便现黑色，油状，提示有上消化道出血症状。心率 134 次/min，律不齐，二尖瓣区可闻及 3-4 级收缩期杂音，凝血功能检查显示国际化标准比值 4.55↑。立即给予维生素 K13mg im st 将美。
托洛尔改为美托洛尔缓释片 71.25mg qd po，华法林改为 2.5mgqd po，加用前列地尔 10μg qd ivgtt，辅酶 Q10 2# tid po。5 月 1日，患者诉仍有鼻部出血症状，大便显黑色，心室率 110 次/min，律不齐，药师建议停用胺碘酮，但患者的心室率仍较快，房颤节律，医嘱将胺碘酮改为 0.2g bid po。5 月 5 日患者诉偶有鼻部出血症状，可自行止血，大便正常。心室率为 115 次/min。凝血功能检查显示国际标准化比值 1.94↓。国际标准化比值未达标，PT控制不稳。将华法林调整为 3.125mg qd po。5 月 6 日，患者胸闷、气短症状较前明显好转，偶有鼻部出血症状，可自行止血，心室率 115 次/min，律不齐，患者及其家属要求明日出院，予以办理。
2、 病例分析与讨论
患者有房颤射频消融术史，术后复发，间断服用华法林抗凝治疗。入院时查国际标准化比值为 2.20，房颤节律，心室率112 次/min，继续用华法林抗凝治疗。使用华法林抗凝，其理想目标是减少栓塞危险，减少发生出血并发症。由于华法林能够减少凝血酶的血小板聚集，且华法林半衰期 36～42h，凝血酶原的半衰期约 72h，而且，只有所有依赖于维生素 K 的凝血因子全部被抑制才能发挥抗凝作用。因此，连续服用华法林至少 3d才起作用，4～5d 后达到最大疗效，停药 5～7d 后抗凝作用才完全消失。华法林最佳的抗凝强度为 INR2.0～3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。华法林本受药物、食物的多重相互作用，需要对患者进行动态检测，及时发现潜在出血等异常情况。
患者在院外间断自服胺碘酮，入院后华法林与胺碘酮合用5d 后，出现消化道出血和鼻部出血的症状，两药的药理特性各异，联合使用时，胺碘酮可使华法林血药浓度增加，从而延长凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR），使用不当将增加出血概率。华法林合用胺碘酮时，胺碘酮及其代谢产物使华法林肝内代谢的立体选择性改变，主要通过抑制 CYP2C9 和CYP1A2 活性，使 R-华法林转化为 R-1-S 华法林醇，R，S-华法林氧化成酚类代谢产物的过程受影响，尤其是 S-华法林转化成其主要代谢产物 S-7-羟基华法林被抑制，导致血中 S-华法林浓度增高；另外，胺碘酮还可引起 S-和 R-华法林清除率降低，从而增强华法林的抗凝作用。NAGANUMA等进一步证实，胺碘酮的活性代谢产物脱乙基胺碘酮是 CYP2C9 活性的主要抑制剂，在增强华法林抗凝作用中起重要作用。临床合并使用胺碘酮患者，应严密监测华法林的抗凝效果，包括出血事件及 INR 值是必要的。目前，患者初始每天使用华法林 5mg，应在服用 2～3d后开始每日或隔日监测 INR，直到 INR 达到治疗目标并维持至少 2d。此后，根据 INR 结果的稳定性数天至 1 周监测 1 次，INR连续达标稳定后，每 4 周监测 1 次。如果需调整剂量，应重复前面的监测频率直到 INR 再次稳定。而患者入院后 d4 监测 INR为 4.30，调整华法林剂量，d8 监测 INR 为 4.55，报危急值。患者上消化道出血和鼻部出血严重，给予维生素 K 拮抗，缓解患者的出血症状，调整华法林剂量，使患者的 INR 达到 1.94，但是百分活动度 30.3%，说明患者的 PT 不稳定，应严密监测患者的PT。药师建议减量使用胺碘酮，或改用其他抗心律失常药物，减少药物相互作用导致的出血风险增加。
患者在入院 d2 滴注参附注射液直至出院，参附注射液提取物中分离鉴定了 12 种常见人参皂苷和 10 种稀有人参皂苷，有文献报道，人参和华法林之间存在交互作用，人参能增加华法林的药理作用。人参皂苷 Re 和 Rf 能增加 CYP2C9 和 CYP3A4 的活性，人参皂甙 Rd 能微弱抑制 CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19 和CYP2C9 的作用，综合效应加快华法林代谢，使其作用减弱。但参附中含有的人参皂苷极少，对华法林的代谢不是很明显。与胺碘酮相比，胺碘酮抑制其代谢的作用较强，可忽略人参皂苷对华法林加快代谢的作用。患者合并应用美托洛尔缓释片、地高辛片、曲美他嗪以及利尿剂和血塞通注射液等均无对华法林的作用影响的报道。
有文献报道华法林治疗窗狭窄、个体差异大，且不适当地使用易造成大出血等严重并发症，尤其在华法林抗凝治疗初期。过度抗凝（INR>4.0）的发生往往与 CYP2C9 和 VKORC1 基因变异密切相关。因此药物遗传学检测指导下的个体化用药有望能够减少出血，尤其对于那些高龄、瘦弱、同时联用多种药物以及合并严重的肝肾功能损害的患者可建立稳态剂量预测模型，预测患者接受华法林治疗达到稳态时所接受的药物剂量。药物到达稳态浓度的时间取决于它从机体内被清除的时间，稳态血药浓度的最优化方法是同时将稳定剂量测算模型与 CYP2C9 及VKORC1 基因变异检测相结合指导患者的初始应用剂量，这将是以后研究的新方向。
3、 总 结
患者男性，心功能不全 NYHAⅡ级，心律失常 房颤。由于临床药师参与患者的用药过程，用药期间进行药学监护，警惕患者出血或血栓的发生，密切监测 PT、INR 值，及时调整华法林使用剂量，针对患者的个体差异实施个体化给药，从而提高华法林的抗凝疗效，改善患者华法林相关性出血并发症的症状。同时，临床药师对患者进行了华法林用药教育，告知患者按医嘱每天晚上定时服用华法林，若需掰成半片须借助刀片切割，勿随意掰开，以防出现剂量不准影响疗效。告知可增强或减弱华法林抗凝作用的食物及营养品种类，如长期接受华法林抗凝治疗的患者对饮食中维生素 K 的变化非常敏感，富含维生素 K 的食物包括动物肝脏、蛋黄、海藻类、绿色蔬菜、绿茶等。低糖类、高蛋白食物可降低华法林抗凝效果；长期吸烟和饮酒能增强肝药酶活性，降低华法林的抗凝作用；豆奶及其他豆制品可使华法林抗凝作用减弱；芒果汁富含维生素 A，可使 INR 升高；不饱和脂肪油如鱼油能抑制血小板聚集和干扰维生素 K 依赖性凝血因子的合成，增强华法林的抗凝作用。此外大蒜、葡萄柚等食物与华法林合用均可增强华法林抗凝作用。用药期间注意观察有无皮下出血、牙龈出血、便血、血尿等。我们临床药师的工作是未来在心房颤动人群中开展由药物遗传学引导的个体化抗凝治疗以及前瞻性临床试验等研究。
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