摘 要： 目的：调查研究样本医院儿童用药的基本情况以及重点药物的使用情况，分析可能的危险因素。方法：回顾分析样本医院2017年7月至2018年6月门诊及住院患者中1-14岁儿童的用药情况，进行分类、排序、汇总分析，结合说明书，判断其医嘱是否超说明书，并对重点药物进行进一步分析研究。结果：样本医院处方占比最多的药物依次是平喘类药物、头孢菌素以及维生素类药物，处方占比最高的20种药物总权重是72.98%，前20种药物中有19种药物说明书中明确规定了针对儿童的用法用量；注射用盐酸氨溴索有96.31%的患者用药频率为每天一次，100%的6岁以下儿童存在单次用药剂量过大问题，6-12岁患者中有52%的人存在剂量过大问题；阿奇霉素注射剂存在超说明书情况，但基本能做到对症使用，按需给药。结论：样本医院在儿童用药选择方面卓有成效，但在个别重点药物使用上存在超说明书使用现象，需要重点关注，并制定相关措施进行干预和保障。
关键词： 儿童用药; 合理用药; 超说明书用药; 注射用盐酸氨溴索; 阿奇霉素注射剂;
Abstract： OBJECTIVE Analysis of the applications of pediatric drugs and priority drugs in the sample hospital and its possible risk factors. METHODS Based on the drug instructions, the applications of the target drugs in children aged from one to fourteen years old in the sample hospital from July 2017 to June 2018 were analyzed, classified and counted, in order to judge whether the doctor’s advices were along with the instructions or not and to further analyze the behavior of the priority drugs. RESULTS The largest proportion of prescriptions in the sample hospitals were antiasthmatic drugs, cephalosporin and vitamin pharmaceuticals. The fraction of the top 20 drugs with the highest proportion of prescriptions was 72.98%. For 19 out of the 20 drugs, the dosages for children were clearly specified in the drug instructions. For 96.31% of all the patients who were injected with ambroxol hydrochloride, the injection rate was once a day. Nearly all the children under six years old had the problem of overdose, which became less serious (52%) for children between six and twelve years old. The application of azithromycin injection, although had the problem of overdose, were suitable under most of the conditions. CONCLUSION The selection of pediatric drugs was shown to be quite effective in the sample hospital. However, for some of the typical drugs, there still existed the problem of overdose, which should be paid more attention to and be solved.
Keyword： pediatric drugs; rational drug use; off-label drug use; ambroxol hydrochloride for injection; azithromycin injection;
儿童处在生长发育阶段，生理特点及解剖结构较成人而言有一定区别，对药物的吸收、分布、代谢以及排泄也与成人有明显差异[1]。但在临床实际中，众多药物缺少儿童临床试验，儿童用药证据缺乏，超说明书使用情况普遍存在[2,3]，由此导致的不良反应比比皆是，可以说在全球范围内儿童用药面临着低证据，高风险的严峻问题[4]。笔者回顾性调查样本医院2017年7月-2018年6月门诊及住院病人中1-14岁儿童用药情况，一方面了解药物使用基本情况及趋势，另一方面就重点关注药物进行分析研究，以期为了解我国医疗机构儿童用药现状，规范医院儿童用药行为，协助政府决策和企业改进提供相应证据支持。
1、 资料与方法
1.1 、资料来源
文章数据来源于《医院处方分析合作项目》，是由协和医院李大魁教授组织牵头、全国100多家医院参与的处方分析调查研究，本文研究的处方数据是《医院处方分析合作项目》的一部分，抽取样本医院信息系统2017年7月－2018年6月年的用药数据。
1.2 、随机抽样方法
根据《医院处方分析合作项目》的规定抽取数据：按季度抽取，每月随机抽取3~4 d门诊处方和住院医嘱（只限周一到周五），周末节假日除外，每季度共10 d，保证抽取数据中有两组周一至周五，每年4个季度共40d生成随机抽样日。
1.3 、统计方法
运用Excel软件对儿童用药的处方数据进行分类、排序、汇总等分析处理。
2、 结果与分析
2.1 、样本医院儿童用药概况
研究抽取了样本医院2017年7月至2018年6月的门诊以及住院处方，从中筛选出1~14岁儿童用药处方共计11910份，一般资料见表1，其中学龄前儿童（1~5岁）处方数占到了总处方数的33.53%，学龄儿童处方占比更高，达到了66.47%；性别分布方面，男生处方数要略多于女生处方数；处方来源以门诊病人为主，达到了57.51%，住院病人处方数占比为42.49%；具体到处方科室而言，儿科、耳鼻喉科以及血液科占据前三名，总权重达到了79.40%，值得一提的是，针灸推拿科的处方占比位列第六，反映出一定的医院特色。
表1 儿童用药整体资料分析
2.2 儿童用药类别及品种分析
根据处方药物使用情况，针对同类型药物进行汇总排序，结果见表2，结果显示平喘类药物、头孢菌素以及维生素类药物是样本医院处方占比排名前三的药物。具体到各个药物来看，用药处方排名前20的药物如表3所示，处方排名前20的药物总权重达到了72.98%，可见样本医院儿科用药呈现出较高的集中现象，前20种药物中，前3名均为平喘类抗过敏药物，头孢类药物占据5席；根据药物说明书上有无相应儿童用药使用指导对前20种药物进行调查，结果显示除了阿奇霉素以外，其余19种药物说明书均明确了儿童使用的相关规定，而阿奇霉素中阿奇霉素干混悬剂（占比61.91%）说明书明确有儿童使用剂量指导规定，仅有阿奇霉素注射剂（占比38.09%）说明书中对16岁以下儿童无相应用药指导。
表2 药物类别分析
2.3、 重点关注药物使用情况分析
2.3.1、 注射用盐酸氨溴索
由于国家药品不良反应中心前几年通报过注射用盐酸氨溴索存在的不良反应情况，在通报的严重病例中，儿童病例为79例，占比46.7%，其中64.6%的严重病例是由于用药剂量超规定所致，所以本文研究了样本医院儿童使用注射用盐酸氨溴索的具体情况，如表4所述，2~5岁儿童使用占比最高，达到了49.59%；在给药频率方面，96.31%的患者用药频率为每天一次，只有3.69%的患者一天两次，与说明书规定的2~3次存在较大出入。具体到单次给药剂量方面，结果见表5，依据注射用盐酸氨溴索说明书，6岁以下儿童单次剂量为7.5 mg，6~12岁儿童单次剂量15 mg，12岁以上儿童单次剂量为15 mg，严重病例可增加至每次30 mg，而从样本医院实际使用情况整体来看，儿童单次用药剂量超说明书规定的情况不容小觑，如2~5岁儿童中竟有9.92%的的患者单次用量达到了30 mg，6~12岁儿童中有52%的患者单次用量达到30 mg，1岁儿童中大部分（81.25%）的单次用量为15 mg，与6岁以上儿童推荐剂量相同。
表4 注射用盐酸氨溴索使用情况分析
表5 使用注射用盐酸氨溴索单次给药剂量分析
2.3.2 、阿奇霉素注射剂
在样本医院使用品种前20中仅有阿奇霉素注射剂说明书未明确指出儿童使用指导，而我院仍有相当一部分儿童患者在使用阿奇霉素注射剂，使用情况见表6，其中学龄前儿童患者占比45.59%，学龄儿童占比54.41%，阿奇霉素的使用主要针对的是肺炎（55.15%）以及支气管炎患者（19.18%）。参考国内外临床实验报道发现，阿奇霉素注射剂超说明书使用的情况较为普遍，主要是针对儿童肺炎的治疗，针对儿童患者用药，主要要求严格参考儿童体重，从而确定相应用药剂量，一般的推荐参考剂量为10mg/kg*d，样本医院儿童患者实际使用阿奇霉素注射剂的年龄-剂量关系散点图见图1，其中蓝点表示的是样本医院儿童年龄-剂量散点，而红点是按照我国儿童标准体重所计算出的年龄-剂量散点，结果显示年龄与剂量存在一定的线性关系，随着年龄增加，用药剂量也呈现出相应的增长趋势，而且红蓝散点呈现较为重合的现象，可见临床医生在实际工作中，充分考虑了不同年龄儿童体重的差别，在确定用药剂量上较为科学合理。
表6 阿奇霉素注射剂使用情况分析
图1 阿奇霉素注射剂：剂量-年龄散点图
Fig. 1 Dose-age scatter plot of azithromycin injection
3、 讨论
3.1、 样本医院儿童用药基本情况
调查结果显示样本医院儿童用药呈现出一定的集中趋势，呼吸系统药物以及抗感染药物占据主角，这一现象符合儿童发病特征以及流行病学特点。结合国内外临床数据可以发现，超说明书用药仍然是儿童疾病治疗中普遍存在的现象，比如无明确儿童用药用法用量、或剂量及给药次数不当等[5,6]。在样本医院使用量最高的前二十钟药物中有19种药物说明书中明确了儿童用法用量，可见样本医院临床医生在面对儿童患者用药时趋于选择有明确用药证据的药物，但由于时间和篇幅受限，本次调查研究并没有就所有儿童用药是否符合说明书规定使用做具体分析，只能挑选重点，做出判断。
3.2、 注射用盐酸氨溴索的使用存在一定的不合理性
盐酸氨溴索为溴己新在体内的活性代谢物，能促进肺表面活性物质的分泌及气道液体分泌，使痰中的粘多糖蛋白纤维断裂，促进粘痰溶解，显着降低痰粘度，增强支气管黏膜纤毛运动，促进痰液排出。适用于急、慢性呼吸道疾病，如急、慢性支气管哮喘、支气管扩张、肺结核等引起的痰液粘稠、咳痰困难，早产儿及新生儿呼吸窘迫综合征，术后肺部并发症的预防性治疗。已上市的盐酸氨溴索剂型包括口服溶液、片剂、胶囊以及注射剂等等[7]。2012年9月中国食品药品监督管理总局发布了盐酸氨溴索注射剂的不良反应信息通报（第49期），通报指出：2011年1月1日至2011年12月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到有关盐酸氨溴索注射剂药品不良反应/事件病例报告2973例，其中严重病例报告169例。严重不良反应/事件累及系统排名前三位的依次为：全身性损害、呼吸系统损害、心血管系统一般损害，三者合计占总例次的74.63%。严重病例中，79例为儿童病例（占46.75%）。通报指出盐酸氨溴索注射剂存在一定的安全隐患，严重过敏反应病例较多，临床存在不合理使用现象，且在儿童病例中更为突出。儿童脏器功能发育尚不成熟，肝肾对于药品的代谢和排泄水平相对较弱，极易发生药物不良反应，所以在用药时应严格按照说明书要求剂量准确计算[8,9]。而在样本医院临床使用中，氨溴索是排名第8的儿童用药，使用量较大，结合注射用盐酸氨溴索的说明书可见，样本医院在使用该药时存在一定的不合理性，一方面表现在用药频率上，说明书规定静脉注射时，给药频率在每日2-3次之间，但在实际使用中，每日一次患者占比明显；另一方面表现在用药剂量上，样本医院所有6岁以下患者每次用药剂量均不合理，最小剂量为每次10mg，对于6-12岁的患者而言，也有一半以上存在用药剂量过大现象，用药剂量达到每次30mg，总的来说，样本医院在注射用盐酸氨溴索临床使用上普遍存在单次用量多大、用药频率过低现象，尤其在低龄段儿童患者中更为严重，应该引起重视，在儿童病例使用氨溴索时，要严格控制给药总剂量，单次剂量，给药速度，在使用过程中也需加强观察，密切监控不良反应的发生，遇异常及时停药，对症处理。
3.3、 阿奇霉素注射剂超说明书使用的探讨
阿奇霉素是红霉素经结构修饰后的新一代15元含氮杂环的大环内酯类抗菌药物，具有抗菌谱广、半衰期长、抗菌后效应长、细菌清除率高等特定，在儿科广泛用于治疗化脓性链球菌、肺炎链球菌、肺炎支原体等所致的呼吸系统疾病[10,11]，其注射剂已被批准用于治疗成人社区获得性肺炎[12]，但说明书中明确指出注射用阿奇霉素在儿科使用的合理性尚不明确，尚无儿童用药的具体用法用量，仅提示“16岁以下的儿童和青少年应用注射用阿奇霉素的疗效和安全性尚未证实”。目前，仅有美国儿童社区获得性肺炎诊疗指南推荐并明确了注射用阿奇霉素的适应证及用法用量[13]。但在我国的临床实践中,阿奇霉素注射剂在治疗儿童支原体肺炎以及支气管炎肺炎等方面效果显着，且不良反应并无明显增加[14,15,16,17,18,19,20]。根据张春红等[21]的回顾性研究指出，阿奇霉素注射剂对于儿童是安全的，但需要严格掌握用药指征，避免超剂量和长时间使用。根据研究数据，阿奇霉素注射剂的使用剂量一般推荐为10mg/kg*d，从样本医院儿童用阿奇霉素注射剂年龄-剂量散点图来看，医生在临床用药时能充分考虑患者体重因素，基本能够做到结合体重确定用药剂量；在用药适应症方面，主要针对的是支气管炎和肺炎患者，由此可见，样本医院在针对儿童患者超说明书使用阿奇霉素注射剂时，能够较好的做到对症下药，按需给药。在12936例涉及儿童使用阿奇霉素注射剂的回顾性调查中[21]，不良反应的发生率为12.41%，主要的不良反应为（1）胃肠系统损害：呕吐、恶心、腹痛、胃肠道反应；（2）局部反应：注射部位疼痛、局部炎症等；（3）皮肤反应；（4）免疫功能紊乱，且发生不良反应的时间较短，超过一半的不良反应发生在1h以内，约85.71%发生在24h以内，提示在用药开始后，需要密切观察患儿状况，对发生异常的情况及时处理。
总的来说，样本医院在儿童用药选择方面卓有成效，基本能够做到首选说明书中清楚描述儿童用法用量的药物，但仍存在一定问题，比如未严格按照说明书规定使用注射用盐酸氨溴索，同时也存在超说明书使用阿奇霉素注射剂等现象，一方面提示样本医院在儿童用药方面特别是重点药物方面仍需制定相应措施进行干预，如增加相应宣教，鼓励医师选择安全性好、说明书明确适应症的儿童用药；加强儿童用药的药学监护，对适应症、剂量、不良反应等严格监管。另一方面来说，药品说明书是指导临床用药的法定依据，是药物安全信息最根本和最主要的来源[22],临床上普遍存在的阿奇霉素注射剂超说明使用需要制药企业引起重视，应当尽快补充相关研究，完善儿童静脉用药相关信息，切实发挥说明书在指导临床合理用药上的安全保障作用。
儿童是用药的特殊群体，一方面较成人免疫系统防御能力差，更易患病，另一方面由于机体发育不全，对药物的反应更加敏感，更易产生不良反应，因此，对于儿童用药需要更加谨慎，在临床工作中遇到儿童用药问题，一方面需要结合病情科学合理选用安全性高的儿童用药，在特殊情况下需要超说明书使用的时候，也需充分权衡利弊，慎重使用。
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