BCS在难溶性药物处方设计中的应用(2)

　　4 针对BCS在难溶性药物处方设计中的应用
　　
　　组合化学和高通量筛选广泛应用于药物的发现过程，导致候选药物中难溶性药物的数量大大增加，近年来约有70%的新候选药物水溶性较低[8],另外约有40%正在销售的速释（IR） 口服药物为难溶性药物[9].对于BCS中的第Ⅱ类药物而言，其在胃肠道中的低溶解度或低溶出速率，可能导致药物的口服生物利用度低。因此，解决因药物难溶性引起的口服低吸收问题，可提高这类药物的口服生物利用度[10].目前，解决药物难溶性主要有以下几种方法： 纳米晶体技术、药物的结构修饰、前药设计、乳化技术等。
　　
　　4. 1纳米晶体技术
　　
　　纳米晶体是指将难溶性药物粉碎或重结晶成半径在1 ~ 1 000 nm范围内的粒子，且可将其制成混悬液或固体制剂[10].当药物的粒子半径较小时，可使其饱和溶解度和溶出速率得到提高，因其粒径小，比表面积大，因此，可将纳米结晶技术应用于提高口服难溶性药物的溶解度。
　　
　　纳米晶体可提高溶出速率和生物利用度。根据Noyes-Whitney方程，减小粒径，增大比表面积，可增大饱和溶解度且提高溶出速率。纳米晶体解决了药物在胃肠道吸收中关键的限速问题，促进了药物在胃肠道中的吸收，提高了药物的生物利用度。
　　
　　4. 2结构修饰改善药物的溶解性
　　
　　BCS中第Ⅱ和第Ⅳ类药物均存在水溶性低的问题，因此，低溶解度限制了其吸收度。为提高药物水溶性，可将其磺基化、糖基化或设计成盐类等。
　　
　　4. 2. 1磺基化和糖基化磺基化
　　
　　可以改善化合物的水溶性，是一种重要的结构修饰手段，并可能增加药物的生物活性。如丹皮酚的磺基化。
　　
　　糖具有很强的亲水性，引入糖基可以影响药物的物理性质，从而改善药物的水溶性，提高其生物利用度[11].如辣椒素的糖基化。
　　
　　4. 2. 2制成盐类
　　
　　盐芒果苷（mangiferin） 药理活性好，但水溶性差，使其开发受到了限制，邓家刚等[12]将芒果苷3-酚羟基转化成钠盐，改善了其水溶性，使其在胃肠道中的吸收得到了促进，进而提高了生物利用度和疗效。
　　
　　4. 3纳经典的前药设计
　　
　　经典的前药设计一般通过药物在母体的水溶性，使小肠的被动转运增强或代谢减少，从而提高药物的口服吸收，药剂学者经常面对因药物水溶性差而影响药物吸收的难题。药物设计成前药后一般有带电基（ 如磷酸酯、单琥珀酸酯、氨基酸酯等） 或亲水基（ 聚乙烯-乙二醇共聚物及PEG） 等[13].左旋多巴是广泛应用且有效的帕金森治疗药物，但该药水溶性差，将其设计成左旋多巴乙酯后水溶性大大提高，临床试验表明口服左旋多巴乙酯起效速度比左旋多巴快[14].
　　
　　4. 4乳化技术
　　
　　乳化制剂是国外研究如何提高难溶性药物生物利用度的方法之一。由1975年人体药动学研究[15]的报道可知，灰黄霉素的玉米油乳剂比其混悬剂和市售片剂的生物利用度提高两倍。如今，乳化给药系统备受重视，其是一种溶液给药系统，水相与油相同时存在，亲水性药物和疏水性药物均能被溶解。乳化液包括三种类型： 油包水（W/O） 型、水包油（O/W） 型及双连续相。经过不断研究可看出，在水溶性和油溶性药物中，乳液的增容量均高出药物在水中和油中的溶解度之和[16].
　　
　　5 针对BCS在难溶性中药处方设计中的应用
　　
　　近年来的研究显示，中药制剂同化学制剂一样，活性成分口服生物利用度低，影响其临床疗效的发挥。中药组分只有先在胃肠道消化液中溶解，再透过肠道上皮细胞黏膜，进入血液循环，才能被吸收，才具有一定的生物利用度[17].目前，改变中药制剂口服生物利用度的方法有改变剂型和固体分散体技术等。
　　
　　5. 1改变剂型
　　
　　药物的不同剂型可能会导致其生物利用度的差异，一般认为80% ~ 125%为生物等效，超出此范围即为生物不等效，或生物利用度降低或提高[18].如向大雄等[19-20]研制的葛根总黄酮生物粘附性缓释片与普通片相比，生物利用度得到明显提高。
　　
　　5. 2固体分散体技术
　　
　　固体分散体（Solid dispersion） 是指药物高度分散在适宜的载体材料中形成的一种固态物质，又称固体分散物。固体分散体是一种制剂的中间体，添加适宜的辅料并通过适宜的制剂工艺可进一步制成片剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂等。难溶性药物高度分散在适宜的载体中，当与胃液接触后可迅速溶出加快吸收，提高生物利用度。严菲等[21]将黄芩素制成固体分散体后大大提高了体外溶出度，根据大鼠体内的生物利用度可知，黄芩素固体分散体比其原料药达峰时间短，达峰浓度高，相对生物利用度为164% .
　　
　　随着新科技在药剂学中的应用，有越来越多的方法用于解决难溶性药物带来的一系列问题。相信伴随着科学界对BCS研究的不断进步，一定能够解决难溶性药物处方中的限制性问题，加快药品的上市。
　　
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