浅谈西咪替丁在病毒性皮肤病中的应用

　　摘要：西咪替丁作为一种H2受体拮抗剂, 除能有效抑制胃酸分泌外, 还具有协同H1受体拮抗剂的抗过敏作用。近年来国内外多篇文献报道了西咪替丁在病毒性皮肤病治疗中的应用, 其中以寻常疣、尖锐湿疣以及传染性软疣的疗效最为显着。研究表明, 西咪替丁能有效增加临床疗效, 缩短治疗时间。目前研究主要针对人乳头瘤病毒引起的病毒性皮肤病, 由于单纯疱疹类病毒性皮肤病的难治性, 未来可研究西咪替丁对单纯疱疹类病毒性皮肤病的临床疗效, 观察西咪替丁对人乳头瘤病毒和单纯疱疹病毒的敏感性。

　　关键词：西咪替丁; 尖锐湿疣; 寻常疣;

　　西咪替丁化学名为N'-甲基-N″-{2[[ (5-甲基-1H-咪唑-4-基) 甲基]硫代]-乙基}-N-氰基胍, 是由焦谷氨酸和四氢噻唑羧酸组成的二肽。作为一种H2受体拮抗剂, 它能有效抑制胃酸分泌, 美国食品药品管理局指定其为治疗胃十二指肠溃疡的主要药物[1]。其机制主要为壁细胞表面有3种组胺受体:乙酰胆碱受体、胃泌素受体和H2受体, 用于阻断H2受体, 抑制胃酸分泌的药物就称组胺H2受体阻滞剂。研究表明组胺H2受体阻滞剂不但具有抑制胃酸和胃蛋白酶活性的作用, 还具有协同H1受体拮抗剂的作用, 临床用于治疗某些肿瘤、肥大细胞增多症以及病毒性皮肤病等[2-3]。鉴于病毒性皮肤病的难治性及有效药物的缺乏, 现主要从西咪替丁治疗病毒性皮肤病的机制及临床应用两个方面进行详细综述。

　　1 西咪替丁治疗病毒性皮肤病的机制

　　1.1 介导细胞免疫

　　西咪替丁的免疫调节作用主要与它的抗组胺作用有关。组胺作用于T细胞, 具有抑制辅助性T细胞 (helper T cell, Th) 1细胞同时激活Th2细胞的作用, 而T细胞上存在H2受体[4]。因此, 西咪替丁作为一种H2受体拮抗剂可以抑制T细胞上的H2受体, 促进Th细胞向Th1细胞分化, 促进Th1细胞相关细胞因子白细胞介素2、γ干扰素的分泌。同时, 西咪替丁能抑制Th细胞向Th2细胞分化, 并使相关细胞因子白细胞介素10的分泌减少[5]。Th1细胞及其相关因子主要参与细胞免疫, 而Th2细胞及其相关因子主要参与体液免疫。因此, 西咪替丁的抗组胺作用可以显着增强机体的细胞免疫。病毒感染机体后一般为细胞介导的免疫反应, 因此西咪替丁被认为具有抗病毒作用。

　　1.2 恢复被抑制的树突状细胞的功能

　　西咪替丁的免疫调节作用除与抗组胺作用有关外, 还与其他很多因素有关。如西咪替丁可以恢复被抑制的树突状细胞的功能, 而树突状细胞是目前所知功能最强的抗原呈递细胞, 在体内多种免疫反应中起重要作用[6]。树突状细胞与T细胞结合后可激活T细胞并主导Th1型免疫应答, 增强机体细胞免疫。而西咪替丁可以凭借其咪唑基团非竞争性地阻断组胺抑制淋巴细胞增殖的作用, 从而在一定程度上抵抗组胺的免疫抑制作用。

　　2 西咪替丁在病毒性皮肤病中的应用

　　2.1 寻常疣

　　寻常疣是皮肤科门诊中最常见的疾病之一。俗称“瘊子”, 多由人乳头瘤病毒2型引起, 多发生于5~20岁。由于自身接种的关系, 寻常疣可发生于身体的任何部位, 但以手部多见。皮损呈黄豆大小的丘疹, 表面角化明显, 粗糙不平、顶端刺状, 质地坚硬, 皮损可单个, 也可多个, 可呈乳头瘤样增生。疣的种类多达10种, 人们常认为疣是无害的。它们具有传染性, 通常会进入皮肤破损的区域。通常在几个月后消失, 但可以持续数年, 并且可以复发。病程较长 (一般超过2年) 且患病期间经过2种或2种以上物理治疗后仍不消退者被称为顽固性疣[11]。其病因主要是人体感染人乳头瘤病毒所致[12]。有大约130种已知类型的人乳头状瘤病毒。

　　疣的治疗需要耐心, 在现实生活中, 寻常疣不仅给患者的身心造成巨大影响, 也对生长部位的正常生理功能造成影响, 因此及时有效的治疗显得尤为重要。目前对于寻常疣的临床治疗主要是通过有创的物理疗法 (如冷冻、激光等疗法) 去除疣体。但是, 由于治疗后患处常会出现疼痛、水疱或瘢痕等不良反应, 导致患者坚持治疗的依从性较低[13]。

　　2.1.1顽固性寻常疣

　　1993年, Orlow和Paller[14]最早报道了口服30 mg/ (kg·d) 西咪替丁可以治疗顽固性疣, 且治愈率高达98%。此后, 许多学者进行了大量的临床试验对西咪替丁治疗寻常疣的有效性进行评估。2014年Shibl[15]报道, 西咪替丁治疗顽固性寻常疣68例治愈率达77.5%。一些开放性的试验显示西咪替丁对于寻常疣的治疗有很好的临床疗效, 其治愈率为44%~82%[16-19]。其中Fischer和Rogers[16]报道32例儿童给予西咪替丁25~40 mg/ (kg·d) , 疗程2个月, 治愈率达81%;Yilmaz等[17]报道25例成人给予西咪替丁30~40 mg/ (kg·d) , 疗程3个月, 治愈率达44%;Rogers等[18]报道33例成人给予西咪替丁20~40 mg/ (kg·d) , 疗程为2个月, 治愈率达82%。某些双盲对照试验显示运用西咪替丁治疗寻常疣的治疗组与安慰剂组的治愈率相近[19-20], Karabulut等[19]报道28例西咪替丁试验组和16例安慰剂组, 给予西咪替丁25~40 mg/ (kg·d) , 疗程为3个月, 试验组治愈率达32%, 对照组达30.7%。Gibbs和Harvey[20]报道27例西咪替丁试验组16例安慰剂组, 给予西咪替丁30 mg/ (kg·d) , 疗程3个月, 试验组治愈率达37%, 对照组达25%。然而, 也有双盲对照试验显示运用西咪替丁治疗寻常疣的治疗组疗效明显优于安慰剂组[21]。Bauman等[22]报道19例西咪替丁试验组和21例安慰剂组, 给予西咪替丁22~46 mg/ (kg·d) , 疗程3个月, 试验组治愈率达26%, 对照组达4.8%。在双盲对照试验中部分表明西咪替丁联合其他治疗手段能够有效提高临床治愈率。Parsad等[23]报道22例西咪替丁组和22例西咪替丁联合左旋咪唑, 给予西咪替丁30 mg/ (kg·d) , 疗程为2个月, 治愈率分别达39.8%和80%。Sáenz-Santamaría和Gilaberte[24]报道20例西咪替丁组和20例西咪替丁联合局部治疗, 给予西咪替丁20~40 mg/ (kg·d) , 疗程4个月, 治愈率分别达10%和35%。对于双盲对照试验中西咪替丁治疗组与安慰剂对照组疗效结果不一致的原因, 可能与疣类疾病自愈性和样本数量较少等因素相关。

　　2.1.2儿童寻常疣

　　由于儿童疼痛耐受力较低, 用传统方法治疗儿童寻常疣较困难, 特别是多发或者发生于面部的寻常疣[25]。大多数疗法需要很长时间才能发挥作用, 效果不明显或者剧烈疼痛[26]。西咪替丁对于儿童寻常疣患者的疗效优于成年患者[22]。同时, 学者对于西咪替丁单独应用和将其与其他方法联合应用的治疗效果进行对比, 结果发现联合治疗组的有效率明显高于单独治疗组[18]。

　　近年来, 临床上多有学者报道应用西咪替丁治愈顽固性疣的病例。Chern和Cheng[27]报道1例12岁的女孩患甲周疣2年, 虽经过多种方法治疗但仍不见好转, 并且由于疣体的长期存在导致其指甲畸形。该患者经过单一大剂量[32 mg/ (kg·d) ]的西咪替丁口服治疗8周后疣体明显缩小, 4个月后疣体完全消失。尽管目前西咪替丁对于寻常疣的治疗还存在一定的争议, 但是由于其治疗的非侵入性、无痛性以及价格的低廉性等优点, 许多学者认为其可以作为治疗寻常疣的首选药物, 尤其对于耐受力较差而不能忍受物理治疗或治疗数次后仍未缓解的患者更加适用。

　　2.2 尖锐湿疣

　　尖锐湿疣是一种成年人较常见的通过感染人乳头瘤病毒所引起的性传播疾病。人是人乳头瘤病毒的唯一宿主, 引起尖锐湿疣的主要人乳头瘤病毒类型是6、8、16、18型等。主要感染上皮组织, 16、18、45、56型为最常见的致宫颈癌高危型。潜伏期一般1~8个月, 平均3个月。外生殖器及肛门周围皮肤黏膜湿润区为好发部位, 皮损起初为单个或多个散在的淡红色小丘疹, 质地柔软, 顶端尖锐, 后渐增多增大, 依据疣体形态分为无柄型和有柄型, 后者可呈乳头瘤状、菜花状、颗粒状、鸡冠状等。疣体表面易发生糜烂、有渗液、浸渍及破溃, 尚可合并出血及感染。多数患者无明显自觉症状, 少数有异物感、灼痛、刺痒或性交不适。尖锐湿疣为性传播疾病, 在成人间的传播以性接触为主, 而儿童的感染主要是通过羊水以及产道的感染所致。随着近年来成年人尖锐湿疣发病率的上升, 儿童感染尖锐湿疣的病例也在逐年增多。

　　目前还没有发现任何单一的干预措施能有效地治疗尖锐湿疣。近年来, 关于西咪替丁在临床治疗尖锐湿疣中的报道主要集中于儿童尖锐湿疣患者[28], 成人尖锐湿疣患者少见报道。临床常用的治疗儿童尖锐湿疣的方法一般是物理疗法。在治疗前需要对患儿进行灌肠麻醉, 在麻醉的条件下进行物理治疗易导致治疗部位产生水疱、瘢痕, 这会对患儿的身心造成伤害。而西咪替丁用于治疗儿童尖锐湿疣的临床疗效显着, 且具有无损伤非侵入性、药品价格低廉、不良反应少等优点[29], 因此在临床上易被患者接受。Chern和Cheng[27]报道了使用西咪替丁成功治愈4例儿童尖锐湿疣的病例。其中2例患儿仅采用口服西咪替丁进行治疗, 最终其皮损完全消除。另外2例先采用物理疗法祛除疣体后再口服西咪替丁来预防复发, 剂量均为30~40 mg/ (kg·d) , 每日3次口服, 疗程为3个月。在治疗后进行了24个月的随访, 4例患者均未出现复发及其他不良反应。最终该研究认为西咪替丁对儿童尖锐湿疣有很好的治疗及预防复发的作用, 但是仍需要进行更多的临床研究来证实。

　　2.3 传染性软疣

　　传染性软疣是由于传染性软疣病毒感染所致的一种传染性皮肤病, 主要通过直接接触感染, 好发于儿童及免疫力低下的人群[30]。皮损表现为特征性有蜡样光泽的丘疹或结节, 顶端凹陷, 能挤出乳酪状软疣小体。皮损数目不定, 或散在, 或簇集, 一般互不融合。可发生于身体任何部位, 但最常见于颈部、躯干、下腹部及外生殖器部位。目前对于传染性软疣的治疗尚有争议, 临床常采用物理疗法 (包括冷冻治疗, 刮除术等) 。但是在临床上物理疗法存在一定的危险, 尤其是当疣体位于患者颜面部或眼睑等敏感部位时, 且儿童患者不易配合, 其耐受性也较差[31]。

　　早在1996年就有学者报道应用口服西咪替丁成功治愈13例顽固性传染性软疣的儿童患者, 近年来应用口服西咪替丁治疗传染性软疣的病例也屡有报道, 且均未出现明显的不良反应。van der Wouden等[32]报道了1例男性患儿, 其眼睑、面部及膝盖泛发软疣样皮损, 经病理检查确诊为传染性软疣, 予以口服西咪替丁40 mg/ (kg·d) 治疗。2个月后患儿眼睑以及膝盖处软疣样皮损逐渐消退。因此, 该报道认为对于耐受性较差或者位于颜面部等敏感部位的传染性软疣患者, 进行口服西咪替丁进行治疗是一个安全且有效的方法。但是由于样本量较少, 因此仍需要大量的研究来证实这一观点。

　　3 小结

　　西咪替丁在病毒性皮肤病中的应用具有价廉、有效率高、安全、不良反应少等优点。西咪替丁可增加临床疗效和缩短治疗时间, 但是由于病毒性疣的自愈性以及西咪替丁治疗的长期性, 在治疗寻常疣前应对皮损进行评估, 可首选西咪替丁用于治疗顽固性疣或一些无法耐受物理治疗的患者。在西咪替丁治疗生殖器疣及传染性软疣的临床报道中, 由于报道病例数量较少且目前多数报道仅限于儿童患者, 因此仍需要大量的临床研究来证明其在生殖器疣以及传染性软疣中的治疗作用。

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