镇痛镇静治疗是重症监护病房（ICU）尤其是机械通气患者的基本治疗措施，谵妄是ICU常见的并发症，其发病率高，且严重影响患者的预后。研究表明，镇静治疗是谵妄发生的独立危险因素[1].
1谵妄
谵妄是一组以急性、广泛性认知障碍，尤其是以意识障碍为主要特征的综合征，因其往往急性起病，又被称为急性脑病综合征。表现为精神状态突然改变或情绪波动，注意力不集中，思维紊乱和意识状态改变，伴或不伴有躁动状态，还可以出现整个白天觉醒状态波动，睡眠清醒周期失衡或昼夜睡眠周期颠倒。临床上，谵妄也可以分为高反应型（躁动型）、低反应型（安静型）、混合型（症状呈间歇性，波动性），其中以混合型最常见。躁动是意识障碍的一种表现，可表现为烦躁不安、没有方向感、难于交流、不服从指令等，躁动型谵妄在临床上易被发现，而安静型谵妄可表现为困惑与茫然状态，难与镇静状态相鉴别，易被漏诊。
1.1谵妄的流行病学
谵妄具有较高的发病率，据报道，外科手术后患者谵妄发生率8%~78%,老年住院患者谵妄发生率14%~56%,ICU患者谵妄发生率20%~50%,尤其是接受机械通气的危重患者谵妄发生率高达60%~80%[2],但谵妄识别率仅为17%.对22项随机对照研究（2 442例患者）进行Meta分析表明，使用ICU意识模糊评估法（CAM-ICU）识别谵妄的灵敏 度 为81%（95%CI:57% ~93%），特 异 性 为98%（95%CI:86%~100%）[3],2013年美国“ICU成年患者疼痛、躁动和谵妄处理指南”[4]建议，使用CAM-ICU及重症监护谵妄筛查 量 表 （ICDSC）两 种 方 法，可 有 效 评 估 谵 妄 及 其 严 重程度。
1.2谵妄的危害
研究显示，危重症患者并发谵妄后与较高的并发症发生率和病死率明显相关，使医源性肺炎的危险性增加10倍，可造成机械通气患者意外拔管、脱机困难或拔管后再度气管插管；出现谵妄的住院患者病死率在22%~76%,且其中有1/3的患者谵妄状态持续存在超过6个月之久，这部分患者病死率增加1.9倍[5];同时谵妄导致机械通气时间及ICU住院时间延长，使医疗费用增加31%,引起长期认知功能障碍，且谵妄持续时程与总体认知功能和执行功能损害有独立相关性，Brummel等[6]也指出谵妄时间越长会与未来更差的功能活动和感知功能相关。但谵妄导致重症患者远期认知功能损伤的机制还不清楚，考虑可能与炎症以及神经元的凋亡相关，以及神经递质乙酰胆碱活性下降有关。
1.3谵妄的发生机制及危险因素
谵妄是多种复杂因素引起的危害性较高的临床综合征，其发生机制目前尚未明确，但可能与以下有关：睡眠障碍引起昼夜节律异常，生物钟紊乱；脑内神经递质系统的功能障碍；麻醉前及麻醉中药物的影响；大脑内葡萄糖及某些毒素的代谢异常；创伤、感染等应激和免疫反应等引起的炎性反应，研究发现，C-反应蛋白（CRP）是谵妄发生的独立危险因素[7],Zhang等[8]也发现入住ICU患者CRP值及其变化与谵妄有关，且CRP每增加10mg/L,患者发生谵妄的风险增加7%.炎性反应导致多种促炎因子（IL-1β、sIL2-R[9]、IL-6、TNF-α）分泌，尤其是IL-1BTNF-α在外周产生，进入脑组织后引发中枢神经系统细胞因子的合成，进而通过破坏血脑屏障结构及功能，中枢神经系统的炎症，损伤中枢神经元，改变神经递质的平衡，促进胆碱能和多巴胺能神经元的死亡，从而导致谵妄的发生，这是脑功能障碍的重要病理生理学过程[7].最近研究发现，升高的血浆炎性标志物可溶性肿瘤坏死因子受体（STNFR1、STNFR2）、脂联素、IL-1β与ICU谵妄的发生具有独立相关性[10].谵妄发生危险因素包括易感因素和诱发因素。研究发现[11-13],其易感因素包括年龄大于或等于65岁、男性、痴呆、认知功能障碍、抑郁症、谵妄史、脱水、营养不良、酗酒、感觉损害、精神类、抗胆碱类药物、并存疾病、制动等。其诱发因素包括使用镇静催眠类药物（苯二氮卓类药物）、麻醉药、抗胆碱类药物、机械通气、睡眠剥夺、昼夜节律紊乱、神经系统疾病（脑外伤、脑血管事件、癫痫、脑炎、脑膜炎）、原发病（感染、低氧、休克、代谢紊乱）、ICU特殊环境（灯光、噪音）、疼痛、保护性约束、精神紧张、乙醇、药物戒断、低蛋白血症、手术及术后并发症等。所以为减少ICU谵妄的发生，要尽量减少诱发因素的发生，并及时准确对谵妄进行评估。
2镇静
ICU的重症患者处于强烈的应激环境之中，镇痛镇静治疗可以消除患者疼痛，减轻患者焦虑和激惹，催眠并诱导遗忘，能保证患者足够的睡眠，是重症监护病房尤其是机械通气患者的基本治疗措施。适度的镇静可减轻患者应激反应，缩短机械通气时间、拔管时间、ICU停留时间、住院时间和减少谵妄发生率。但镇痛镇静治疗是一把双刃剑，必须知道“度”,即必须监测，所谓“无监测、勿镇静”[14].2013年美国“ICU成年患者疼痛、躁动 和 谵 妄 处 理 指 南”建 议，采 用Richmond躁 动-镇 静（RASS）评分量表对镇静深度进行量化[4],以维持满意的镇静效果，并指出对于接受机械通气的成年ICU患者，建议使用非苯二氮卓类镇静药物丙泊酚或右美托咪定进行镇静。
目前认为最好的镇痛镇静治疗方案是滴定式或计划式镇静[15],以维持患者最佳的镇静深度。最近来自澳大利亚和新西兰的研究显示，ICU接受机械通气的患者中，机械通气开始后48h内发生过度镇静（RASS评分为-5~-3分）的患者比例高达68%[16].而且研究发现[17],过度镇静可通过降低呼吸道廓清能力、延长拔管时间、抑制循环以及减弱胃肠蠕动等，增加呼吸机相关性肺炎（VAP）、循环波动以及胃肠麻痹等的风险。
Hughes等[18]研究表明，早期深度镇静（RASS评分维持在-3~-5分）与延长拔管时间有独立的相关性（P<0.001），深度镇静的发生次数每增加1次，拔管时间就会延长至少12h,同时院内死亡率的风险将增加10%（P=0.001），180d病死率将增加8%（P=0.03），而接受浅镇静为目标导向镇静的患者可使机械通气时间缩短2.6d（P=0.02），ICU住院时间缩短1.5d（P=0.03）。因此制定以浅镇静为目标导向的镇静方案越来越得到认可。
Treggiari等[19]对两组机械通气患者进行比较，分为浅镇静组（Ramsay 1~2分）和深镇静组（Ramsay 3~4分），结果表明，无论在早期还是较长时间区间内，浅镇静组机械通气的天数以及ICU住院天数均明显缩短（P=0.02,P=0.03）。早期浅镇静目标为导向的镇静研究发现，将患者在接受机械通气的早期维持在RASS-2~1分水平，与传统镇静策略比较，能显着降低过度镇静的发生率[20],同时浅镇静能有效降低交感神经张力，减轻重症患者可能出现的强烈心理应激所诱发“交感风暴”对机体产生的不良影响[21].但是最近发表的以浅镇静目标为导向的镇静研究发现，21例接受浅镇静治疗的患者中2例出现非计划性拔管事件，而常规镇静方案组16例患者无1例发生此类事件[20].对我国ICU进行的一项多中心、前瞻性调查发现，过浅或不给予镇静治疗的患者有ICU强烈不适感受的比例高达90%以上[22].故ICU重症患者镇静的深度问题尚需进一步探讨。
3 ICU谵妄的发生与镇静相关性
谵妄是ICU最常见的并发症，而镇静是发生谵妄的独立危险因素[1],使用镇静剂可使ICU谵妄发生的风险增加2.78倍。对于镇静剂诱发谵妄的机制，目前尚不十分清楚。可能与阻断γ-氨基丁酸泵而影响其再摄取机制，使递质水平升高，另外γ-氨基丁酸可抑制同一神经元的放电，阻断乙酰胆碱的兴奋作用。过多使用镇静剂后，增强并延长了中枢神经抑制效应，阻断了胆碱能系统传递，使脑内神经递质系统紊乱，可能导致谵妄的发生。同时不恰当的镇静可导致患者生物钟紊乱，昼夜节律发生改变，从而增加了谵妄的发生率。
3.1镇静与谵妄的预防和治疗
患者一旦发生谵妄，关键的治疗在于明确病因，去除诱发因素，对症支持治疗及预防并发症。谵妄的预防和治疗方法包括药物治疗和非药物干预，药物干预包括氟哌啶醇、非典型抗精神病药物。氟哌啶醇起抗多巴胺作用激活锥体外系，可诱发谵妄的发生；非典型类抗精神病药物（利培酮、奥氮平、富马酸喹硫平等）可以减少ICU谵妄时间[4],但研究发现，这类药物均与尖端扭转型室速发生有关，对于QT间期延长的患者不推荐使用，且控制谵妄的药物可能诱发谵妄的发生。镇静药物对谵妄有双重作用，既能有效缓解疼痛、焦虑等症状，预防谵妄的发生，也会诱发谵妄；所以临床上需要更加合理、安全、有效的使用镇静催眠类药物。
2013年美国“ICU成年患者疼痛、躁动和谵妄处理指南”[4]充分反映了镇痛、镇静治疗的最新理念---重视谵妄，强调保持轻度镇静，对于机械通气的成年ICU患者，推荐常规采用每日中断镇静或维持轻度镇静目标，大量实验研究结果表明，这种镇静方法可缩短患者脱机时间、ICU停留时间，使谵妄发生率降低。
3.2谵妄与镇静药物及剂量
ICU常用的镇静药物包括苯二氮卓类和丙泊酚，近年来右美托咪定逐渐成为ICU临床医师的一线选择。Pandharipande等[1]发现苯二氮卓类药物与谵妄的发生成剂量相关性，苯二氮卓类药物每增加1mg,谵妄的发生率会增加20%.
Shehabi等[23]进行的一项多中心研究发现，将RASS评分维持在-2~1分的镇静深度，在354例入选患者中谵妄的发生率为60%左右。由此可见，镇静过浅与过度镇静同样对机体产生不良影响，增加谵妄发生率，导致不良后果。研究发现，谨慎使用镇静药物及剂量，维持理想的镇静效果，进行谵妄监测与评分，可有效避免或减少谵妄发生。右美托咪定是一种非阿片类、非苯二氮卓类的新型的、高选择性的α2受体激动剂，脑干蓝斑核是大脑内负责调解睡眠与觉醒的关键部位，该区域最密集的中枢神经系统受体为α2受体，右美托咪定通过作用于脑干蓝斑核内α2A受体发挥镇静和抗焦虑作用[24],且对呼吸无抑制等特点；其具有独特的“清醒镇静”的特点，类似于自然睡眠的非快速动眼相。研究发现，右美托咪定能较好地改 善 机械通气患者的睡眠情况，降低谵妄 发 生率[25].在一项单中心研究中，右美托咪定组谵妄发生率（8%）明显低于异丙酚组（50%）和咪达唑仑组（50%）。大量临床研究发现，右美托咪定减少了急性脑功能障碍（谵妄、昏迷）的发生，改善了患者的交流能力。对14项随机对照研究（3 029例患者）进行Meta分析表明，右美托咪定可减少谵妄的发生[右美托咪定组298/1 565（19%）vs.对照组337/1 464（23%），RR（95%CI）=0.68（0.49~0.96），P=0.03][26].右美托咪定具有明显的镇痛作用，且呈剂量依赖性的镇痛效果，其作为镇静药品的同时使芬太尼的用量减少50%[27],但研究发现，右美托咪定与咪达唑仑相比，其低血压发生率增多（P=0.007），心动过缓发生率增多（P<0.001）[28].所以临床应用右美托咪定镇静时，应加强用药期间的监测，防治不良事件发生。研究表明，苯二氮卓类和丙泊酚有增加谵妄发生的危险[29],而右美托咪定镇静可显着减少谵妄的发生和持续时间，可用于预防和治疗谵妄。
4总结与展望
综上所述，谵妄是以意识状态和认知功能急性障碍为主要特征，是一种普遍存在的临床综合征。严重影响ICU患者的预后，已成为目前国内外研究的焦点问题之一。ICU病房中谵妄的发生与镇静剂的选择、用量及镇静深度及方法息息相关，且目前尚无理想的镇静剂及镇静方法，需要进一步研究探讨，以便更好地指导临床使用。
参考文献
[1]Pandharipande P,Shintani A,Peterson J,et al.Lorazepamis an Independent risk factor for transitioning to deliriumin intensive care unit patients[J].Anesthesiology,2006,104（1）：21-26.
[2]Sharma A,Malhotra S,Grover S,et al.Incidence,preva-lence,risk factor and outcome of delirium in intensive careunit:a study from India[J].Gen Hosp Psychiatry,2012,34（6）：639-646.
[3]Shi Q,Warren L,Saposnik G,et al.Confusion assessmentmethod:a systematic review and meta-analysis of diagnos-tic accuracy[J].Neuropsychiatr Dis Treat,2013,9:1359-1370.
