卵巢早衰( premature ovary failure,POF) 是指妇女在 40 岁前由于卵巢功能衰退而出现以闭经、不孕、低雌激素血症和高促性腺激素血症为特征的内分泌疾病[1-2].但 POF 的病因和发病机制尚未阐明,被多数学者公认是由于遗传因素、免疫因素、心理因素和医源性因素等导致卵泡发育、成熟障碍、卵巢合成性激素功能下降,降低了对下丘脑-垂体轴的负反馈作用,使血清促性腺激素水平升高[8].如何减缓 POF 患者卵巢功能衰退的速度,尽早恢复卵巢功能,提高患者的生活质量,已成为国内外妇产科领域亟待解决的问题."肾-天癸-冲任-胞宫"中医生殖轴理论于 20 世纪 80 年代由名老中医罗元恺教授最早提出,已成为中医妇科基础与临床研究的重要指导理论之一.有研究发现,"肾"与生殖轴、生殖内分泌密切相关[4],补肾药能整合调节生殖轴内分泌生物因子之间的关系,起到改善机体功能的作用[5].为此,本院采用补肾调经方治疗肾虚型卵巢早衰( POF) 患者,旨在探讨补肾调经方对 POF 患者生殖轴的影响.
1 资料与方法
1. 1 病例选择标准
1. 1. 1 纳入标准 西医诊断参照第 7 版《妇产科学》卵巢早衰的诊断标准; 中医诊断与辨证参照《中药新药临床研究指导原则》( 试行) 2002 年版的"闭经"等范畴属肾虚证型; 年龄 20 ~ 39 岁; 取得患者知情同意.
1. 1. 2 排除标准 有卵巢功能障碍、双侧卵巢切除、性腺发育不全及妇科器质性病变等原因引起闭经者; 合并有严重血液、肝肾功能异常和心血管疾病者; 前 3 个月有使用性激素治疗者; 依从性差和失访者.
1. 2 一般资料 选取 2012 年 4 月-2013 年 6 月在江门市五邑中医院妇产科诊断为肾虚型 POF 患者96 例为研究对象,采用随机数字表法分为 3 组.中药组32 例,年龄27 ~39 岁,平均( 36. 5 ±2. 8) 岁,初潮年龄 11 ~17 岁,平均( 14. 0 ±1. 5) 岁,病程 0. 6 ~2. 5 年,平均 ( 1. 5 ± 0. 4 ) 年,孕次 0 ~ 3 次,平均( 1. 5 ±0. 4) 次; 西药组 32 例,年龄 29 ~ 39 岁,平均( 36. 0 ±2. 7) 岁,初潮年龄 12 ~17 岁,平均( 14. 2 ±1. 4) 岁,病程0. 7 ~ 2. 6 年,平均 ( 1. 6 ± 0. 5 ) ,孕次0 ~ 4次,平均( 1. 6 ± 0. 5 ) 次; 中西药组 32 例,年龄28 ~ 39 岁,平均( 37. 0 ± 2. 9) 岁,初潮年龄 11 ~ 16岁,平均( 14. 1 ± 1. 5) 岁,病程 0. 5 ~ 2. 7 年,平均( 1. 7 ±0. 5) 年,孕次 0 ~ 3 次,平均( 1. 4 ± 0. 5) 次.3 组在年龄、初潮年龄、病程、孕次等一般资料比较,差异无统计学意义,具有可比性.
1. 3 治疗
1. 3. 1 中药组 予服用补肾调经方治疗,药物主要组成: 熟地黄20 g,山药15 g,山茱萸10 g,枸杞子15g,菟丝子 15 g,续断 15 g,当归 10 g,川牛膝 15 g,益母草 15 g,茯苓 10 g,牡丹皮 10 g.方随证加减: 潮热出汗者,加黄芪 15 g,白术10 g,女贞子15 g,旱莲草 15 g; 畏寒肢冷者,加巴戟天 15 g,肉桂 6 g,仙茅10 g,仙灵脾 10 g; 夜尿频数者,加补骨脂 10 g,五味子 5 g,覆盆子10 g; 心烦、多梦者,加夜交藤 10 g,合欢皮 15 g,柏子仁 10 g 等.每天 l 剂,水煎成 200 ~300 mL,分 2 次服,经期停止服药,28 d 为 1 个疗程,共治疗 6 个疗程.
1. 3. 2 西药组 予激素替代治疗,口服结合雌激素片( 倍美力,规格 0. 625 mg/片,由惠氏制药有限公司,批号 J20650120) ,0. 625 mg/次,每天 1 次,连续服药21 d; 后5 d 加服安宫黄体酮片( 规格2 mg/片,由仙琚制药股份有限公司,批号 H33020715) 10 mg/次,每天 1 次.28 d 为 1 个疗程,共治疗 6 个疗程.
1. 3. 3 中西药组 予补肾调经汤加激素替代治疗( HRT) 治疗,药物的用量、用法、疗程与中药组、西药组相同.28 d 为 1 个疗程,共治疗 6 个疗程.
1. 4 观察指标及疗效评价标准
1. 4. 1 临床疗效 参照《中医病证诊断疗效标准》制定疗效评价标准,分为治愈: 治疗后月经能来潮,维持 3 个周期以上正常行经,临床症状消失或基本消失.好转: 治疗后月经恢复来潮,但月经周期尚未恢复正常,临床症状减轻.无效: 治疗后月经未见来潮或临床症状无明显变化.总有效率 = 治愈率 + 好转率.
1. 4. 2 临床症状积分 参照改良 Kupperman 评分法[8]进行评分: 包括潮热出汗、感觉异常、失眠、情绪波动、抑郁、眩晕、疲乏、骨关节痛、头痛、心悸、皮肤蚁走感、泌尿系症状和性生活异常共 13 项症状.其中潮热出汗为 4 分,感觉异常、失眠、情绪波动、泌尿系症状和性生活异常为 2 分,其余皆为 1 分.分值为 0 ~18 分,分值越高,病情越重.
1. 4. 3 血清性激素水平 3 组患者分别于治疗前、治疗结束时、停药 3 个月行血清性激素检查雌二醇( E2) 、卵泡成熟素( FSH) 、黄体生成素( LH) ,采用化学发光方法测定.
1. 4. 4 相关指标 包括月经改善情况、月经改善时间和复发率.复发是治疗后月经恢复来潮,但停药后再次出现停经超过 2 个月及以上.
1. 4. 5 药物安全性评价 全部患者于治疗前、治疗结束时、停药 3 个月分别检测血、尿、便三大常规,肝肾功能,心电图,B 超检查了解子宫、乳腺情况,并记录药物的不良反应.
1. 5 统计学方法 分析用 SPSS 17. 0 统计软件,计量资料用珋x ± s 表示,比较 3 组间的连续变量用方差分析,组间两两比较采用 LSD 法,比较两组群体之间的连续变量用 t 检验,计数资料检验采用非参数检验,以 P <0. 05 为差异有统计学意义.
2 结果
2. 1 3 组临床疗效比较 3 组各有 2 例患者因无法坚持服药治疗,失访而退出研究.中药组、西药组、中西药组总有效率分别为 83. 3%,70. 0%,93. 3%,3 组间比较差异有统计学意义( P < 0. 05 ) ; 中西药组总有效率优于中药组、西药组,而中药组优于西药组.见表 1.
2. 2 3 组临床症状积分比较 治疗前 3 组临床症状积分差异无统计学意义; 治疗结束时 3 组临床症状积分明显降低( P <0. 01) ,中药组、中西药组优于西药组( P <0. 01) .停药 3 个月西药组症状积分较治疗结束时升高( P <0. 01) ,中药组、中西药组临床症状积分变化无统计学意义,但与西药组同期比较,差异有统计学意义( P <0. 01) .见表 2.
2. 3 3 组血清性激素水平比较 治疗前 3 组血清E2,FSH,LH 和 FSH/LH 水平差异无统计学意义; 治疗结束时 3 组血清 E2水平升高( P < 0. 01) ,FSH,LH 和 FSH / LH 水平下降( P < 0. 05 或 P < 0. 01) ; 停药 3 个月后西药组血清 E2水平下降,FSH,LH 和FSH / LH 水平升高( P < 0. 05 或 P < 0. 01 ) ,而中药组、中西药组变化不显着.见表 3.
2. 4 3 组相关指标比较 中西药组在月经改善情 况、改善时间优于中药组和西药组( P < 0. 05) ,中药组和中西药组复发率低于西药组( P < 0. 05) .见表4.
2. 5 不良反应比较 3 组均无病例出现心血管、血液系统、肝肾功能明显异常,B 超( 乳腺、子宫) 也未见异常.中药组出现 1 例( 3. 33%) 患者腹胀不适;西药组出现 2 例患者恶心呕吐,3 例患者头痛,不良反应发生率为 16. 7%; 中西药组出现 1 例( 3. 33%)患者头晕.上述患者经对症及支持治疗后,病情均得到缓解,无病例因药物不良反应退出研究.
3 讨论
本课题以滋肾益阴,养血调经通络为治法,自拟补肾调经汤治疗本病,取得较好的疗效.方中熟地黄为君药,滋补肾阴、益精填髓; 配山茱萸温肾补肝,山药健脾滋肾固精为臣,三阴并补以求补肾之本; 佐以枸杞子补肾益精、养血安神,菟丝子补益肾气,当归补血调经,牡丹皮清泄肝火、活血化瘀,茯苓淡渗健脾和中,川牛膝补肾活血通经、引药下行.综观全方阴阳并补,使肾中精血旺盛,冲任得养,经水有源,且补中有泻,经水可复来.本课题结果显示: 治疗结束时、停药 3 个月中药组和中西药组的临床症状积分明显低于西药组( P < 0. 01) ,提示补肾调经汤能明显地改善 POF 患者的临床症状,使机体恢复正常状态,从而提高了患者的生活质量.
现代药理研究表明[9-11],补肾中药能调节血清E2,FSH 和 LH 水平,增加子宫内膜对雌激素受体敏感性等作用; 熟地黄、山茱萸等能控制"下丘脑-垂体-卵巢轴"的反馈作用,提高促性腺水平; 当归具有孕酮分泌作用等.本课题在前期研究[12-13]的基础上,采用补肾调经汤治疗肾虚型卵巢早衰( POF) 患者,结果发现: 治疗结束时 3 组血清 E2水平升高( P < 0. 01) ,FSH,LH 和 FSH/LH 水平下降( P <0. 05 或 P < 0. 01) ; 停药 3 个月中药组和中西药组血清性激素水平变化不显着,而西药组停药后性激素水平难以维持在正常范围.可见,补肾调经汤通过提高 POF 患者血清 E2,降低 FSH,LH 和 FSH/LH水平,从而达到改善卵巢内分泌功能.本课题结果也发现,部分闭经患者血 E2,FSH 和 LH 水平基本在正常范围,但 FSH/LH > 2,须警惕有卵巢早衰的可能,要做好早期防治工作.
综上所述,补肾调经方改善卵巢早衰( POF) 患者的临床症状、恢复正常月经和调节血清性激素水平的疗效较显着,且复发率低,不良反应少,可明显地提高患者的生活质量,其作用机制可能是通过调节"肾-天癸-冲任-胞宫"生殖轴来实现的.由于中药通过调节机体整体功能来达到改善卵巢内分泌的作用,具有起效较缓慢,停药后复发率低的特点.本课题观察到单纯中药治疗起效较缓慢,采用中西药结合治疗卵巢早衰的效果更佳,但停药后复发率稍高于中药组,至于中西药治疗的远期复发率有待进一步研究.临床上,对未服西药治疗的患者,可先予中药治疗; 对曾服西药治疗的患者,采取中西药治疗效果较好,具体需视患者病情选择合适的治疗方法.
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