摘要：目的 探讨抗结核药物所致药物性皮炎患者的临床特征，为临床诊疗提供参考依据。方法 对本院2013年1月—2017年12月住院结核病患者中出现抗结核药所致药物性皮炎的282例患者进行回顾性分析。结果 282例患者中男女性别比为1.59:1，21～40岁，41～60岁年龄段出现药物性皮炎的患者较多；发生药物性皮炎的潜伏期较短，多见于1～7 d，8～14 d；类型以发疹型和湿疹型为主，发疹型131例（46.45%），湿疹样型111例（39.36%）；最常见致敏药物是利福平（34.04%），其次是乙胺丁醇（24.11%）、吡嗪酰胺（16.67%）、异烟肼（10.64%）。多药过敏中利福平+异烟肼致敏率最高。药物性皮炎伴发其他不良反应中以肝功能损害者较高（59.93%）。结论 抗结核药物种类多，使用疗程长，不同药物的致敏率、发生药物性皮炎的潜伏期、常见致敏类型等可为临床预防及诊治提供参考依据。
关键词：抗结核药物; 药物性皮炎; 临床分析;
Clinical Analysis of 282 Cases with Drug Eruption Caused by Antituberculosis Drugs
ZHOU Shuhui WANG Huiping
Department of Dermatology,Haihe Hospital,Tianjin Institute of Respiratory Diseases,TCM Key Research Laboratory for Infectious Disease Prevention for State Administration of Traditional Chinese Medicine Department of Dermatology,Genetal Hospital,Tianjin Medical University
Abstract：Objective To analyze the clinical features of drug eruption caused by antituberculosis drugs，and to provide reference for clinical diagnosis and treatment.Methods The clinical data of 282 hospitalized patients with drug eruption caused by antituberculosis drugs from January 2013 to December 2017 were reviewed retrospectively.Results Male-to-female ratio of these patients was 1.59:1.It was commen in patients aged 21-40 years and 41-60 years，and the incubation period was shorter，most in 1-7 days and 8-14 days.The most common clinical types were exanthematous eruption (131 cases，46.45%)and eczematous drug eruption (111 cases，39.36%). The highest sensitization rate was rifampicin (34.04%)，followed by ethambutanol (24.11%)，pyrazinamide (16.67%) and isoniazid (10.64%). The sensitization rate of rifampicin+isoniazid was the highest in multidrug allergy. Liver function damage was higher (59.93%) in other adverse reactions.Conclusion There were many kinds of antituberculosis drugs and they were used for a long course of treatmen.The sensitization rate，incubation period and common types of different drugs can provide reference for clinical prevention and treatment.
肺结核是由结核分枝杆菌引起的一种慢性呼吸系统传染病，我国是全球肺结核感染率较高的国家之一，其治疗也是一个长期慢性的过程，往往需要联合用药，其中一线口服抗结核药物异烟肼（INH）、利福平（RFP）、乙胺丁醇（EMB）、吡嗪酰胺（PZA）在临床中最为常用。在抗结核药的用药过程中患者常常会发生药物不良反应，以药物性皮炎最为常见，严重者还可以危急患者生命。本院为结核病患者的定点收治医院，结核病患者居多，本文通过对本院2013年1月—2017年12月282例使用抗结核药物后出现药物性皮炎的患者进行临床分析，结果报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
选取本院结核科2013年1月—2017年12月收治的住院结核病患者中经抗结核药物治疗后出现药物性皮炎的患者，共计282例，所有患者均有明确结核病史。其中男173例，女109名，年龄14～89岁，平均（48.03±19.04）岁。
1.2 研究方法
采集患者基本信息（包括年龄、性别、皮疹情况等）进行整理分析，致敏药物确定的金标准是药物激发试验，药物激发试验是一种风险较高的检测方法，但对于轻型非速发型反应相对较安全[1]，在实施中必须具备抢救设备和抢救条件。由于抗结核药物使用的特殊性，在排除激发试验的禁忌症权衡利弊后笔者采用逐一试药的方法来确定致敏药物。试验前签署知情同意书，具体方法：待患者皮疹完全消退以后逐一小剂量(1/4到1/2再到治疗剂量，隔日给药)再次使用抗结核药物，试药期间如未出现过敏反应则再试用另一种药物，试药顺序视患者情况具体制定，但原则上不再试用利福平。
1.3 诊断标准[2,3]
①结核病的诊断符合《临床诊疗指南结核病分册》中的诊断标准；②有明确的抗结核药物使用史，且抗结核药物治疗前无皮疹，在用药后出现皮疹，并排除其他原因引起的皮疹；③停用可疑抗结核药物后皮疹逐渐消退，再次使用而诱发皮疹者。
2 结果
2.1 一般情况
282例患者中，男173例，女109例，男女性别之比1.59:1；年龄14～89岁，平均（48.03±19.04）岁，其中21～40岁，41～60岁组发生药疹的患者居多，男多于女；出现皮疹的潜伏期1～7 d者134例（47.52%），8～14 d者89例（31.56%），15～21 d者27例（9.57%），22～28 d者20例（7.09%），>28 d者12例（4.26%），潜伏期多见于1～7 d，8～14 d。
2.2 致敏药物及皮疹类型
282例患者中单药过敏共255例，两种药物过敏23例，三种药过敏3例，四种药都过敏1例。其中致敏率最高的是利福平96例，致敏率34.04%，其次是乙胺丁醇68例（24.11%）、吡嗪酰胺47例（16.67%）、异烟肼30例（10.64%）。282例患者中发疹型131例（46.45%），湿疹样型111例（39.36%），荨麻疹型16例（5.67%），多形红斑型4例（1.42%），固定药疹型2例（0.71%），紫癜型6例（2.13%），药物超敏反应综合征11例（3.90%），中毒性表皮坏死松解型1例（0.35%）。两种药过敏的患者23例中发疹型12例，湿疹样型8例，紫癜型1例，多形红斑型1例，药物超敏反应综合征1例；两种药物过敏中利福平+异烟肼致敏率最高8例（2.84%），致敏类型为发疹型4例、湿疹样型3例、药物超敏反应综合征1例；其次是异烟肼+乙胺丁醇5例（1.77%），致敏类型为发疹型3例、湿疹型1例、重症多形红斑型1例；再次是利福平+乙胺丁醇3例（1.06%），致敏类型为发疹型1例、湿疹样型2例，见表1。
表1 两种药过敏的致敏药物及药疹类型 例
Note：RFP indicated Rifampicin；INH indicated Isoniazid；EMB indicated Ethambutol；PZA indicated Pyrazinamide；SM indicated Streptomycin；RFT indicated Rifapentine；LFX indicated Levofloxacin；EE indicated exanthematous eruption；EDE indicated eczematous drug eruption；PDE indicated purpuric drug eruption；EMDE indicated erythema multiforme drug eruption；DIHS indicated drug hypersensitivity syndrome.
2.3 临床表现及合并不良反应情况
282例患者中轻型药疹269例（95.39%），重型13例（4.61%），其中两种药物过敏的23例患者中21例为轻型药疹，重症多形红斑型药疹1例，药物超敏反应综合征1例。合并发热的42例（14.89%），胃肠道反应46例（16.31%），肝功能异常169例（59.93%），血液系统异常37例（13.12%），其他不良反应17例（6.03%），合并肝功能异常的最多。经治疗后282例患者均痊愈，继续予联合抗结核化疗方案或替代治疗方案。
3 讨论
药物性皮炎是由于药物通过注射、口服等途径进入机体后引起的皮肤黏膜的反应，其临床表现多种多样，同一药物在不同的个体可发生不同类型的临床表现，而同一临床表现又可由完全不同的药物引起[3]。其发病机制十分复杂，对于抗结核药所致药物性皮炎的机制报道不一[4,5]，Ⅰ到Ⅳ型变态反应都可能参与发病[6]。
抗结核治疗需要联合用药，且疗程长，随着药物的广泛应用，抗结核药物致敏的报道近年来逐渐增多[7]。本研究282例患者中男女性别比1.59:1，男多于女，这与结核患者的发病率男多于女相一致。结果中21～40岁，41～60岁组出现药物性皮炎的患者均较多，这可能与这些年龄段患者的发病率高，用药多有关。本研究中79.08%患者的皮疹潜伏期在1～14 d，这表明抗结核药致敏的潜伏期较短，提示用药后及时注意观察皮疹的发生，可以及早发现致敏情况而指导治疗方案。
结果统计中发生药物性皮炎的类型以发疹型和湿疹样型较多。重症药疹有13例，对于重症药疹的激发试验均是在患者自愿的前提下进行，且13例重症药疹试药过程均未出现不良后果。其中重症患者的年龄均在40岁以上，主要的致敏药物也是利福平，治疗上均给予补液、糖皮质激素、保肝及皮肤黏膜护理等治疗。由于结核病患者的特殊性，出现药物性皮炎后对于激素的选择要慎重，对于轻症患者尽量先不要系统应用糖皮质激素，以免加重原发病的扩散。而重症患者为了控制病情也要早期应用糖皮质激素，要首选代谢快、起效迅速、抗过敏作用强、副作用相对较少的药物，例如甲泼尼龙等，既可以短时间内发挥药物作用，阻止病情进一步恶化，又可以避免对原发病的影响。抗结核药不良反应多，尤其是肝功能损害，其结果高于抗结核药物引起的副作用中肝损害的统计报告，这与变态反应性药物性肝损害的发病机制有关，可以选用复方甘草酸苷等既有保肝作用又有抗过敏作用的药物。
以往文献报道[8]，过敏药物发生率最高的是利福平，其次为乙胺丁醇，与本研究结果相符。明确常见致敏药物可以为临床医生对于抗结核药物停药后的试药顺序以及寻找替代药物提供依据，既可以减少药疹的复发率，又可以尽量不减低疗效。药物激发试验不仅是确诊和除外药物过敏的金标准，也是提供可替代药物的安全有效的方法[1]。皮疹消退一段时间后，内服试验剂量[9]（一般为治疗量的1/8～1/4或更小量）以探查可疑致敏药物。具体如何试药、试药顺序及流程目前尚无统一模式，国内外亦无规范可循[10]，应根据患者病情实施个体化试药治疗原则，试药过程中应密切观察患者服药后反应。以往文献对单药过敏的报道较多，两者及以上药物过敏的报道较少，曹杨荣[11]报道59例抗结核药药疹中双药过敏率6.68%，范叔清等[12]报道在218例中5.05%的药疹是由两种抗结核药物同时引起的，利福平+异烟肼最高2.29%。本研究的病例中双药过敏率为8.16%，其中利福平+异烟肼致敏率最高（2.84%），临床常见类型主要为轻型药疹，以发疹型和湿疹样型最多见，总的双药致敏率略高，可能与某些患者在处于高敏状态时，可能引起更广泛的药物的过敏反应有关。当然试药过程也存在一定的局限性，抗结核药种类多，试药需要很长时间，给研究带来不便，而且存在一定的风险，应当严格掌握激发试验的具体操作、适应症及禁忌症，以便更准确的找出致敏药物，希望能够找到更好的确定致敏药物的深入研究。
参考文献
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[12]范叔清，卢志强，李慧.抗结核药致药疹病例分析[C].2016年广东省药师周大会论文集，2015.
