早发冠心病（PCHD）患者指的是男性发病年龄 55岁以下，女性发病年龄在 65 岁以下。 PCHD 的发生和发展与多种环境因素和遗传因素相关， 而且发病率和病死率存在明显的性别差异。 有研究发现， 冠心病的发生率在绝经后期女性身上明显升高， 而雌激素的分泌水平在绝经后减少， 故认为在冠心病的发生发展过程中雌激素及其受体发挥了至关重要的作用。 因此，雌激素及其受体和早发冠心病血瘀证相关性值得我们深入研究和探讨。
1 雌激素和雌激素受体
雌激素是一种女性激素，由卵巢和胎盘产生。肾上腺皮质也产生少数雌激素。女性儿童进入青春期后，卵巢开始分泌雌激素，以促进阴道、子宫、输卵管和卵巢本身的发育。 靶细胞内存在的一种能与雌激素特异性结合的成分，称之为雌激素受体（ER）。 经典的雌激素受体包括 ERα 和 ERβ 两种亚型，二者的结构相似，均位于细胞核内，介导雌激素的基因型效应，即通过调节特异性靶基因的转录而发挥“基因型”调节效应。 包括人类在内的不同物种的心血管系统中都有 ER 的两个亚型分布，包括血管内皮、内膜和外膜。 对于 ERα 和ERβ 蛋白的表达及其对心血管功能的特异性作用知之甚少。研究结果显示，雌激素调节不同血管床的血管活性物质的机制不尽不同。 ERα 介导的雌激素的生物学作用在不同的 ERα 基因型之间存在差异，主要原因在于不同的 ERα 基因型改变了 ERα 表达的水平及功能，这种改变结果最终导致了冠心病的发生发展。
2 ER 基因多态性和 PCHD 的相关性
在目前已被发现的 700 多个 ERα 单核苷酸多态性（SNPs）位点中，研究较多的是 rs2234693 和 rs9340799。前者含有一个 T→C 突变位点， 置在距第 2 外显子上游 0.4 kb 处； 后者含有一个 A→G 突变位点， 位于rs2234693 位点下游约 50 kb 处。pvuⅡ和 XbaⅠ限制性内切酶将两者切开。 最早进行 ER 基因多态性和PCHD 的关系研究的是日本学者， 在他们做的较系统的研究中，未发现有显着性差异。 国内学者李艳等首先研究了中国人群中急性心梗与 ER 基因多态性 （尤其是 PvuⅡ和 XbaⅠ多态性），结果发现前者与急性心肌梗死有相关性。 从此以后，雌激素受体（ER）基因多态性与冠心病或早发冠心病（PCHD）的关系日益成为了国内外研究的焦点及热点。
2.1 ERα 介导的血管保护作用 通过动物实验和对雌激素受体拮抗剂的使用等方法已经证明了心血管的保护作用是通过 ER 的介导来发挥的， 这种保护作用也起到了延缓和防止冠脉粥样硬化形成的作用。 目前的文献对雌激素在冠心病、 心肌梗死时发生的变化报道并不少见，但对 ER 的变化研究相对较少。 有研究结果表明， 冠脉上的 ER 对在绝经前妇女有防止粥样硬化的保护作用，而在绝经后这种作用不再明显。如上所述， 人群中 PvuⅡ和 XbaⅠ的酶切多态性为 ERα 基因最常见，Hills M 等认为 Xbal 酶切多态性明确的作用于 ERα 的表达与功能。 也有报道称 ERα 基因突变能防止动脉粥样硬化的发生。然而有研究提示，ERα基因突变与 PCHD 风险呈正相关，这种突变使雌激素对心血管的保护作用丧失。 以心肌梗死为例，这是一种由多种遗传和环境因素共同导致的多基因性疾病。雌激素通过 ERα 介导的保护心血管系统、防止动脉粥样硬化形成的作用， 降低了心肌梗死急性期的发生率和死亡率。
2.2 ERα 基因多态性与早发动脉 粥样硬化 自从雌激素的女性心血管系统保护作用， 动脉粥样硬化和冠心病的预防作用被人们发现以来， 再加上早发动脉粥样硬化的重要原因是脂质代谢紊乱， 所以两者之间的关系引起了人们对雌激素作用机制更多的注意力和兴趣， 并且通过众多基础和临床研究查明其能降低绝经后妇女的血脂和 LDL/HDL 比值，从而发挥抗早发动脉粥样硬化的作用。 Jakimiuk 等的大规模临床结果提示 ERα 基因多态性与人群体内 sVCAM1 表达水平有关， 提示前者干预动脉粥样硬化的发生发展作用可能是通过调节 sVCAM1 的表达而形成的。 ERα 基因多态性可影响脂质代谢，干预动脉粥样硬化形成，进而诱发PCHD。有研究显示，女性人群中表达为 XbaⅠ GG 基因的血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平较表达为 AA、AG 基因的女性增高， 而在她们中间表达为PvuⅡTT 基因的比 CC、TC 基因型的血清总胆固醇水平也更高，提示 ERα 基因型通过影响血脂代谢参与粥样硬化的发生发展。 Schuit 等发现发生冠心病及缺血性胸痛的几率在有 ERα 基因 T-A 型携带的女性健康人群中的增加。 M．Shearman 等在长期随访后发现，rs2234693 位点上携带 CC 基因的人出现早发冠心病心肌梗死的风险更高， 高度提示其与动脉粥样硬化的形成有关。 但 人们对这种关系的认识也存在着分歧。 WernerKoch 等在一项大样本对照研究并未发现心肌梗死和冠脉硬化与 rs2234693 和 rs9340799 两个位点的基因多态性存在关联。
2.3 ERα 基因与冠脉狭窄 最近几项研究表明，冠心病的严重程度与 rs2234693 位点 C 等位基因具有相关性，且男性具有易感性。 Alevizaki 等研究后发现，女性冠脉狭窄程度在表达为 PvuⅡC 和 XbaⅠ G 等位基因明显较其他基因型女性高， 提示女性早发冠心病患者的病情严重程度与 ERα 基因多态性存在关联。
2.4 ERα 基因多态性与早发冠心病血瘀证 郭志刚等对 ER 基因多态性和 PCHD 血瘀证的相关性较为系统的研究， 比较了中国汉族人群的 ER 基因多态性在PCHD 血瘀证组和对照组中的分布，结果提示 P 基因可能是 PCHD 的易患基因，P 则可能是 PCHD 的保护基因。通过比较 ER 基因多态性在 PCHD 的不同临床分型中的分布，发现 ER 基因型的多态性可能不仅对 PCHD的发生有影响，而且对 PCHD 血瘀证病变的病理生理的变化和与之相关的临床表现亦有影响。 由于冠心病血瘀证是多种致病因素共同作用的结果， 而不同的基因影响不同的冠心病致病危险因素， 其干预冠心病血瘀证的发生发展的具体机制还有待近一步阐明。
2.5 ERβ 基因多态性与冠心病人冠状动脉中的ERβ 表达占 ER 总数居多， 并且其与冠状动脉钙化有关。 ERβ 基因多态性与 CHD 的关系如同 ERα 的情形相似，也具有争议性。 Montanari 等在西班牙男性人群中做了大规模的研究， 发现 rs1256049 与西班牙男性人群心肌梗 死无相关性 。 Mansur 等的研究发 现，ERβAluⅠ级高密度脂蛋白 （HDL）是 PCHD 的 独立危险因素。
3 选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和中药干预雌激素的治疗作用
正是由于雌激素对心血管系统具有一定的保护作用，应对雌激素的作用机制进一步探索，从而促使我们去探求能发挥其特异性治疗作用并可避免不良副反应的激素治疗方式， 由此就出现了对选择性雌激素受体调节剂（SERMs）的研究。 这些药物的作用在于改善内皮功能，调节血脂从而延缓和阻止动脉粥样硬化。因此，必须研究出能特异应用于心血管系统、能够防治早发冠状动脉粥样硬化的雌激素受体调节剂， 才是我们研究的目的之所在。 关于中药干预雌激素及其受体的在冠心病血瘀证中的作用，也有不少学者进行了研究。
赵卫等使用复方保元煎（熟地黄、白芍、当归、枸杞子、葛根、丹参、知母、甘草 g）治疗绝经后冠心病血瘀证患者 102 例，结果发现该方具有温和的雌激素样作用，能显着地提高绝经后冠心病患者雌激素水平， 降低绝经后冠心病发病的危险性，临床症状也有不同程度改善。
与对照组（服用维尼安即乙炔雌二醇戊醚）相比，前者能显着降低血清 TC、LDL-C 及血浆内皮素（ET）水平，而使一氧化氮（NO）水平上升。 王艳辉等使用宁心活血汤（桃仁、当归、川芎 10、赤芍、柴胡、牛膝、旱莲草、枳壳、甘草、酸枣仁、紫石英、珍珠母、九香虫、百合、玉竹）治疗早发冠心病血瘀证，该方可改善女性患者的临床症状及心电图，对其雌激素水平影响较大，与对照组（阿司匹林、鲁南新康、辛伐他汀口服、低分子肝素皮下注射）相比，显着升高了患者雌二醇水平。 常艳鹏等使用温阳活血中药复方显着降低了冠心病血瘀证大鼠体内血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 的含量， 通过阻断 out-side-in signalling pathway（外向内的创导途径）来减少血小板的 two activation reaction（双重激活反应）及血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 与纤维蛋白原的结合量，使血小板聚集的进程被阻断而发挥其抗血栓形成的作用。此研究较之单纯的抗凝、溶栓等治疗措施，有着相对较好的治疗效果。
4 结 语
PCHD 是危及人类健康主要心血管疾病， 目前认为 PCHD 的发病是由多种因素所决定的。 目前国内外大量研究均表明，ERα 基因的多态性与冠心病及其发病危险因素密切相关， 但其中各种因子之间的信息联系、相互作用方式尚未完全阐明，仍需采用新方法新技术对其进行进一步研究。 然而， 有些结果认为其与PCHD 易感性不相关， 有些研究则认为与 PCHD 易感性有相关。 因此尚需在人群中进行严格设计、严格控制混杂因素，进行大样本、同质性的病例对照或前瞻性研究加以验证， 以便更好地阐明冠心病的发病机制。 随着分子生物学知识的飞跃进展，人们越来越认识到个体自身的遗传因素对 PCHD 的易感性起着决定性的作用。 PCHD 血瘀证作为一种严重危及人类健康的心血管疾病， 通过对 ER 基因多态性的深入研究，有助于从基因水平上进一步了解 PCHD 血瘀证的发病机制及雌激素心血管保护作用的作用机制， 同时对 ER 进行基因筛查有可能成为诊断 PCHD 血瘀证的一种新依据。
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